产后抑郁症患者静息态下情绪网络功能连接的脑功能磁共振研究☆

郭定波 陈暇女 黄俊浩 易小琦 余娇艳 饶明礼 杨德雨 胡良波

产后抑郁症（postpartum depression，PPD）是指在孕期或产后4 周内出现的重度抑郁发作[1]，是产妇产褥期常见的精神障碍，但其神经病理机制尚未得到充分认识[2]。目前，静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI） 已广泛应用于研究情绪障碍性疾病患者的脑网络异常[3-6]。杏仁核（amygdala，AMYG）和膝下前扣带回（subgenual anterior cingulate cortex，sgACC）是情绪 网络（affective network，AN）异常的关键节点和边缘系统的核心脑区，以它们为节点的抑郁症（major depressive disorder，MDD）研究发现患者存在广泛的功能连接 （functional connectivity，FC）异常[5-7]。然而，对于 PPD 中 FC 异常改变或连接中断是否与AN 相关，目前少有研究。PPD 作为MDD 的一种亚型，笔者推测 PPD 患者可能同样存在以AMYG 和sgACC 为节点的ANFC 异常。据此，本研究基于 rs-fMRI 观察 PPD 患者的异常 FC 变化，探讨 AN 在PPD 中可能的神经病理机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集 2017 年 12 月至 2019 年 5 月重庆医科大学附属永川医院产科门诊或住院的PPD 产妇为PPD 组。纳入标准：①产后女性；②符合《美国精神障碍诊断与统计手册第5 版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）中 PPD 诊断标准，并经 2 名主治及以上级别的临床心理医师诊断； ③首次发病，未使用过任何精神类药物；④爱丁堡产后抑郁量表 （Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）评分≥9 分；⑤年龄20~40 岁；⑥右利手。排除标准：①伴有其他精神障碍性疾病；②伴有颅脑器质性疾病或有颅脑外伤史； ③有药物滥用史或依赖史；④既往采用激素避孕者；⑤有MRI 检查禁忌者。

与PPD 组同期来自于医院及周边社区招募的身心健康产妇为对照组。纳入标准：①产后女性；②目前及既往未患过精神障碍性疾病，无精神疾病家族史；③与PPD 组年龄、受教育程度、产后时间相匹配；④EPDS 量表评分≤3 分；⑤右利手。排除标准同PPD 组排除标准。

本研究已获得重庆医科大学附属永川医院医学伦理委员会批准[批号：（2016）伦审第（01）号]。全部受试者本人或其家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床症状评估 所有受试者在产后16 周内进行规范化的EPDS 量表评分。EPDS 量表共10个条目，总分0～30 分，分数越高表示抑郁程度越重。PPD 筛查临界值为 EPDS 评分≥9 分[8]。

1.2.2 MRI 数据采集 采用西门子3.0 T 磁共振扫描仪（SIEMENS MAGNETOM Verio Dot）对所有受试者行颅脑检查，通过12 通道头线圈采集MRI数据。检查时固定受试者头部，并嘱其尽可能保持身体静止不动，仰卧、平静呼吸、闭眼，不做任何主动的思维活动。先进行常规序列扫描，以排除脑部器质性疾病，然后行T1结构像及基于血氧水平依赖 （blood oxygen level-dependent，BOLD）信 号 的rs-fMRI 图像采集。高分辨率 T1-MPRAGE 参数：重复时间（repetition time，TR）为 2300 ms，回波时间（echo time，TE）为 2.27 ms，矩阵（matrix）为 256×256，视野（field of view，FOV）为 250 mm×250 mm，层数（slices）为 192，层厚/层间距为 1.0 mm/0.5 mm，扫描时间约321 s。BOLD 信号通过梯度回波—回波平面成像（GRE-EPI）序列采集，扫描参数：TR为 3291 ms，TE 为 30 ms，Matrix 为 74×74，FOV 为220 mm×220 mm，体素为 3.0 mm×3.0 mm×3.0 mm，Slices 为 48，层厚/层间距为 3.0 mm/0 mm，90°翻转角，180 个时间点，扫描时间约597 s。

1.2.3 数据预处理 基于Matlab（R2013b）平台使用DPABI 和SPM 12 软件对原始数据进行预处理。将图像数据前10 个时间点剔除，以排除初期磁场不均匀造成的影响。剩余170 个时间点处理步骤依次为：时间层及头动校正，图像配准，空间标准化（体素大小 3 mm×3 mm×3 mm），高斯平滑（半高全宽为4 mm），回归去除协变量（头动参数、脑脊液、 脑白质信号等），去线性漂移及低频滤波（0.01～0.08 Hz）。

1.2.4 FC 分析 采用基于体素（voxel-wise）的方法，选取双侧 AMYG 和 sgACC 作为 ROI，其 MNI 的坐标分别为（±22，-6，-16）[9]和（±5，25，-10）[10]，半径均为5 mm。将ROI 与全脑其他体素时间序列进行Pearson 相关分析，计算相关系数（r 值），最后r值通过Fisher 转换得到FC 的Z 值图。

1.3 统计学方法采用SPSS 25.0 对社会人口学资料进行统计分析，两组间比较采用双样本t 检验或χ2检验，检验水准α=0.05。使用双样本t 检验比较两组的 FC 强度 Z 值，经 Alphasim 多重校正（P＜0.05）后获得差异有统计学意义的脑区。提取PPD组所有差异脑区 FC 的 Z 值与 EPDS 评分进行Pearson 相关分析。

2 结果

2.1 社会人口学资料和临床特征PPD 组共收集24 例患者，其中剔除1 例头动较大（平均位移＞0.2 mm）的患者，最终23 例纳入分析。对照组共纳入 28 名对照。两组在年龄（t=-1.38，P=0.17）、受教育年限（t=-1.87，P=0.07）、就业状况（χ2=1.13，P=0.29）、分娩状态（χ2=0.13，P=0.72）及分娩方式（χ2=0.02，P=0.88）方面差异无统计学意义，而EPDS 评分（t=17.39，P＜0.01）差异有统计学意义（见表1）。

2.2 PPD 组与对照组AN-FC 差异脑区

2.2.1 AMYG-FC结果 相较于对照组，PPD 组左侧AMYG 的FC 减弱区域为右侧眶部额上回、左侧眶内额上回、右侧中央前回（P＜0.05，Clusters＞18），FC 增强区域为右侧楔前叶、左侧顶上回（P＜0.05，Clusters＞18）；右侧 AMYG 的 FC 减弱区域为右侧眶部额上回、右侧额上回、左侧海马、双侧颞下回、Cerebelum_8_R 和 Cerebelum_6_L （P＜0.05，Clusters＞18），FC 增强区域为右侧颞极颞上回和右侧岛盖部额下回 （P＜0.05，Clusters＞18）（见图1A、1B 与表2）。

2.2.2 sgACC-FC结果 相较于对照组，PPD 组左侧sgACC 的FC 增强区域为双侧内侧和旁扣带脑回、左侧丘脑、左侧颞上回、胼胝体压部、右侧补充运动区和左侧距状裂周围皮层 （P＜0.05，Clusters＞18），未发现 FC 减弱有统计学意义的区域 （P＞0.05）；右侧sgACC 的 FC 增强区域为双侧内侧和旁扣带脑回、左侧楔前叶、左侧缘上回、左侧舌回、右侧补充运动区和左侧距状裂周围皮层（P＜0.05，Clusters ＞18），FC减弱区域为 Cerebelum_6_R和Cerebelum _4_5_L（P＜0.05，Clusters＞18）（见图1C、1D 与表3）。

2.3 PPD 组差异脑区AN-FC 强度与EPDS 评分相关性PPD 组中，左侧AMYG 与左侧眶内额上回之间减弱 FC 的 Z 值和 EPDS 评分呈负相关（r=-0.62，P=0.02）。其余差异脑区 FC 的 Z 值与EPDS 评分相关性无统计学意义（P＞0.05）。

表1 PPD 组与对照组社会人口学资料和临床特征

3 讨论

图1 PPD 组与对照组 AN-FC 差异脑区图。A、B、C、D 分别为 L-AMYG、R-AMYG、L-sgACC、R-sgACC 等 4 个种子点。图中颜色条红色代表PPD 组相较于对照组FC 增强，蓝色代表FC 下降，右侧颜色条数值代表FC 变化程度

表2 PPD 组与对照组相比AMYG 功能连接差异脑区

AMYG 和sgACC 具有很强的结构和功能连通性，是抑郁症中情绪管理和产生负面情绪的关键[11]。本研究以 AMYG 和 sgACC 为节点来观察PPD 妇女AN-FC 的异常，以期进一步探讨 PPD的神经病理机制。本研究结果显示，与对照组相比，PPD 患者存在广泛AN-FC 异常，主要涉及额上回、颞叶颞极、颞上回、楔前叶、扣带回、丘脑等，与既往 MDD 的 FC 研究结果并不完全一致[6，12]。有趣的是本研究还发现AMYG 与差异脑区大多数表现为减弱的FC，而sgACC 大多数为增强的FC。

表3 PPD 组与对照组相比sgACC 功能连接差异脑区

额上回对情感调控发挥重要作用[13]。本研究发现PPD 患者AMYG 与额上回FC 减弱，可能因为无法有效抑制边缘系统而引起抑郁症发生。DELIGIANNIDIS 等[14]研究得到相似结果，并认为皮质和边缘结构之间FC 减弱与PPD 相关。本研究发现AMYG 与顶上回和颞极的FC 增强，这可能与患者过度的负性情绪加工有关。此外，另有研究表明 MDD 患者 AMYG 与颞极 FC 增强[9]。小脑与前额叶皮层和边缘系统存在解剖关联[15]，本研究中 AMYG 与 Cerebelum_8 和 Cerebelum_6 的 FC降低，提示PPD 患者小脑后叶功能受损，有可能与其情感控制和执行功能障碍相关。另外，由于海马自身参与多项脑功能活动，PPD 患者AMYG 与海马FC 减弱的具体机制尚需进一步探究。

以 sgACC 为 ROI，本研究发现PPD患者sgACC 与丘脑、颞上回、内侧和旁扣带脑回等边缘系统脑区存在增强的FC，这提示sgACC 功能失调可能会驱动PPD 边缘系统内脑区激活。GREICIUS等[16]也在MDD 患者中发现sgACC 与丘脑的功能连接增强，说明两种疾病状态存在一些共性。补充运动区属于次级运动皮层，位于中央前回的运动区前方。本研究中PPD 患者sgACC 和补充运动区FC 增强，提示补充运动区或许也参与到PPD 的情绪调节之中。FRODL 等[17]的任务态 fMRI 研究显示，抑郁症患者眶额叶皮质和左侧补充运动区FC显著增强，眶额叶皮质—前额叶运动系统过度激活，该系统与处理负面情绪面孔有关。

楔前叶属于默认网络 （default mode network，DMN）的主要节点之一，主要参与情节记忆提取[18]。本研究中 AMYG、sgACC 与楔前叶FC 均增强，这或许与PPD 患者AN 加载过多的负性信息有关，导致DMN 对自我进行更多关注。此外，部分学者认为 sgACC 亦可当作 DMN 的一部分[19]。sgACC 不仅是AN 的功能核心，还与DMN 之间存在积极的交互作用，从而共同调节大脑功能。

此外，本研究进一步发现左侧AMYG 与左侧眶内额上回FC 减弱，与EPDS 评分呈负相关，表明眶内额上回的信息交互整合能力越低，PPD 患者症状越严重，反映PPD 患者自上而下的情绪调控能力减弱。眶额叶是情绪产生的重要组成部分，参与情绪调节和行为决策[20-21]。WON 等[22]研究显示女性抑郁症患者双侧眶额回皮层厚度显著降低。本研究相关分析结果提示眶额回的异常功能连接与PPD 患者抑郁程度相关，这可能是PPD 的一个有效生物学标记。

综上所述，本研究提示PPD 患者情绪网络多个脑区存在功能连接异常，左侧杏仁核与左侧眶内额上回功能连接较弱的患者抑郁程度更严重，这可能为揭示PPD 神经机制提供了有效的生物学标记。本研究仍存在不足：①样本量偏小，可能会增加结果的假阴性率，后续应扩大样本量；②今后可增加育龄女性 MDD 组，综合探讨 PPD 与MDD 脑网络异常的共性与特异性；③本研究仅基于FC 分析方法对PPD 患者进行 AN 研究，未来可整合多种分析方法或多模态MRI 研究各脑网络的内部连接及其交互作用。