强迫障碍患者脑灰质体积改变及其与认知功能和临床症状的相关性☆

牛琪惠 贾得焕 牛明敏 程敬亮 刘俊宏 杨磊 李幼辉

强迫障碍（obsessive-compulsive disorder，OCD）是以反复闯入的强迫思维和不断重复的强迫行为为主要临床表现的疾病。我国最新的精神障碍流行病学调查显示强迫障碍患病率很高，其加权终生患病率和加权12 月患病率分别为2.4%和1.6%[1]。该疾病对患者的认知功能和生活质量都造成一定损害[2]。大脑灰质由神经元胞体组成，是思维认知活动的物质基础和各种神经信息处理的中心。研究发现强迫障碍患者的大脑灰质结构有明显异常，是患者感知觉异常的结构基础[3-4]。但这些研究结果的一致性较差，可能是研究对象和研究方法不同所致。所以，本研究收集首发未用药强迫障碍患者，排除药物对结果的影响，采用基于体素的形态学分析 （voxel-based morphometry，VBM），探讨强迫障碍患者灰质体积异常及其与认知功能和临床症状的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者组为2015 年12 月至 2018 年12 月在郑州大学第一附属医院精神科就诊的强迫障碍患者。纳入标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10） 中强迫障碍诊断标准，经2 名副主任医师级别以上的精神科医师确诊；②首次发作，病程中间无明显波动，既往未曾服用过强迫障碍相关药物；③年龄16～50 岁，右利手，初中以上受教育程度； ④耶鲁—布朗强迫症状量表 （Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS） 总 分 ≥16分，汉密尔顿抑郁量表24 项版（Hamilton depression rating scale，HAMD-24）总分＜20 分，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety rating scale，HAMA）总分＜14 分。排除标准：①共患其他精神疾病者；②患有严重躯体疾病者； ③有药物依赖史或精神活性物质使用史者；④有磁共振检查禁忌证者。共收集36 例患者。

对照组为同一时间段内广告招募的健康志愿者。纳入标准：①不符合ICD-10 中任一种精神障碍的诊断标准；②年龄16～50 岁，右利手，初中以上受教育程度； ③Y-BOCS 总分＜6 分，HAMD-24 总分＜20 分，HAMA 总分＜14 分。排除标准：①患有严重躯体疾病者； ②有药物依赖史或精神活性物质使用史者；③有磁共振检查禁忌证者。共收集35名对照。

本研究获得郑州大学第一附属医院伦理委员会审查批准，批准号：2016-39。所有受试者均同意参加本研究并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 精神科量表评定 研究人员在医生诊断后1 d内对受试者完成量表评定。Y-BOCS 用以评估受试者强迫症状；HAMD-24 和 HAMA 分别评估抑郁和焦虑症状严重程度； 神经认知成套测验（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB） 用以评估受试者认知功能。MCCB 由9 个分量表组成，包括连线测验A、符号编码、范畴流畅性、空间广度测验、霍普金斯词汇学习测验、简易视觉空间记忆测验、持续操作测验、迷宫和情绪管理，分别评估信息处理速度（speed of processing，SOP）、注意/警觉性（continuous performance test-identical Pairs version，CPT-IP）、工作记忆（working memory，WMS-Ⅲ）、词语学习（Hopkins verbal learning test，HVLT）、视觉学习（brief visuospatial memory test，BVMT）、推理和问题解决能力（neuropsycho-logical assessment battery，NAB）和社会认知（Mayer-Salovey-Caruso emotional intelligence test，MSCEIT）等认知功能的7 个领域。

1.2.2 磁共振数据采集 所有入组者在量表评定后1 d 内于郑州大学第一附属医院磁共振科行磁共振扫描，使用美国GE 公司Discovery MR 750 3.0 T磁共振扫描仪。先进行常规T1加权像扫描，由两名主治级别以上的影像科医师阅片，未发现异常者对其全脑行颅脑容积磁共振成像（brain volume imaging，BRAVO）序列扫描。扫描参数：重复时间/回波时间为8.2 ms/3.2 ms；翻转角12°；层厚1.0 mm，层间距 0mm；层数 188；视野 256 mm×256 mm；矩阵 256×256；激励次数 0.5；扫描时间 4 min 20 s。

1.2.3 磁共振数据处理 基于Matlab2012a 平台，使用SPM8 软件处理3D T1结构像数据。进行格式转换，将DICOM 格式转化成NIFTI 格式；脑组织分割，采用SPM8 软件的标准脑结构图像将解剖图像分割成灰质、白质和脑脊液；采用VBM8 软件进行配准及标准化，以所有受试者图像所创建的模板进行空间标准化； 将灰质密度图像仿射到标准空间（MNI 空间）的灰质模板，在MNI 空间中对其进行非线性高阶配准，用雅克比横列式将灰质密度图转化为灰质体积图并重采样，得到1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm 大小的相对灰质体积图；最后，采用半高全宽值为8 mm×8 mm×8 mm 的高斯核进行空间平滑。3D T1像经过VBM 处理后得到全脑每个体素的灰质体积，比较患者组与对照组脑灰质体积的差异，脑灰质减少或增加的体素总数以K 值表示，通过SPM8 软件获得相应簇中T 值最大体素的MNI 坐标，将两组脑灰质体积差异具有统计学意义的体素叠加在标准化模板上，生成伪彩图，用以显示结果，将差异脑区保存为模板，使用Rest软件提取差异脑区灰质体积值用于相关分析。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0 进行统计分析，两组年龄和受教育年限比较使用独立样本t 检验，性别构成比较采用 χ2检验。病程、Y-BOCS 总分、HAMA 总分、HAMD 总分等变量不符合正态分布，用中位数（上四分位数，下四分位数）描述组间比较用Mann-Whitney U 检验。影像学数据应用SPM8 软件分析，设置全脑灰质模板为mask，以性别、年龄及受教育年限作协变量，进行双样本t 检验，当P＜0.0005，K＞100 体素簇认为差异有统计学意义。患者中，灰质体积有组间差异脑区的平均灰质体积与认知功能和强迫症状评分的相关性采用Pearson 相关或Spearman 相关分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 社会人口学资料、临床特征与认知功能评分患者组与对照组年龄、 性别及受教育年限差异无统计学意义（均P＞0.05）见表1。认知功能评分中，两组 SOP（t=4.027，P＜0.001）、CPT-IP（t=3.828，P＜0.001）、WMS-Ⅲ（t=3.023，P=0.004）、NAB（t=2.123，P=0.037）、MSCEIT（t=3.534，P=0.001）差异有统计学意义，HVLT（Z=-1.739，P=0.082）、BVMT（Z=-1.416，P=0.157）差异无统计学意义（见表2）。

2.2 脑灰质体积患者组相对于对照组，脑灰质体积增加且具有统计学意义 （P＜0.0005，体素＞100）的脑区有颞叶—边缘系统（左侧梭状回、左侧颞上回、左侧颞中回、左侧海马旁回）和额顶叶（左侧中央后回、左侧中央前回），见图1、2 与表3。脑灰质体积减少的脑区为双侧前扣带回，差异具有统计学意义（P＜0.0005，体素＞100）（见图3 与表3）。

表1 患者组和对照组社会人口学资料与临床特征

图1 患者组较对照组灰质体积增加的脑区为颞叶—边缘系统内的左侧梭状回、左侧颞上回、左侧颞中回、左侧海马旁回（P＜0.0005，体素 ＞100））

图2 患者组较对照组灰质体积增加的脑区为额顶叶范围内的左侧中央后回、左侧中央前回（P＜0.0005，体素 ＞100）

表2 患者组和对照组认知功能评分

表3 患者组较对照组脑灰质体积有改变的脑区

2.3 差异脑区脑灰质体积与认知功能相关关系患者组中，颞叶—边缘系统的灰质体积与社会认知评分呈正相关（r=0.347，P=0.038）（见表4）。

2.4 差异脑区脑灰质体积与临床症状相关关系患者组前扣带回的灰质体积与强迫思维评分呈正相关（r=0.416，P=0.012）（见表4）。

3 讨论

本研究采用基于体素的形态学分析，比较强迫障碍患者组和对照组脑灰质体积的差异。结果显示，患者组较对照组在颞叶—边缘系统（左侧梭状回、左侧颞上回、左侧颞中回、左侧海马旁回）和额顶叶（左侧中央后回、左侧中央前回）的脑灰质体积增加，在双侧前扣带回处的脑灰质体积减少；患者差异脑区的平均灰质体积与认知功能和临床症状存在关联，其中颞叶—边缘系统的灰质体积与社会认知呈正相关，前扣带回的灰质体积与强迫思维呈正相关。

图3 患者组较对照组灰质体积减少的脑区为双侧前扣带回（P＜0.0005，体素 ＞100）

表4 有差异脑区平均灰质体积与认知功能及临床症状的相关分析（r）

既往影像研究提示，强迫障碍患者存在额叶—纹状体和额叶—顶叶—边缘系统神经环路异常，其中额顶叶是这两个环路中的重要节点，其内部结构及与其他脑区的功能联系均影响强迫障碍的发生[5-6]。研究发现，经过SSRI 类药物治疗后，强迫障碍患者额顶叶皮质内部的连接度获得改善[7]。颞叶与联想、记忆和洞察力等有关，是研究强迫障碍异质性的基础[8]，边缘叶参与高级神经、情绪和记忆等精神活动[9]。前期大量研究显示强迫障碍患者颞叶、 边缘系统的功能活动或其彼此之间交互作用有异常[10-11]。本研究发现患者组颞叶—边缘系统、额顶叶的脑灰质体积增加，从脑形态学层面支持以往的研究结论。而本研究中还有一个既往文献未曾报道过的现象，即患者组灰质体积增加的脑区局限在优势半球（左侧大脑）。优势半球主管逻辑思维、分析综合[9]，强迫障碍的临床表现是反复思考、重复检查、琢磨细节，优势半球灰质体积增加可能解释了为什么强迫障碍患者常常过度监控其自身思维和行为。

扣带回是边缘系统和大脑皮层功能联系的重要枢纽，参与执行功能、决策和情感调控等过程[12]。强迫障碍脑影像学研究中扣带回异常的检出率很高，但结果多不一致：有报道称强迫障碍患者的扣带回会出现皮质增厚及谷氨酸能水平增高、 活性亢进等改变[13-15]；但也有许多学者持相反意见，认为扣带回处体积减少、 纤维完整性受损等负性变化与强迫障碍的发生发展有关，甚至与该病的遗传也有一定关系[16-18]。本研究结果支持后者，患者组在双侧扣带回前部灰质体积减小。从脑网络层面出发，扣带回也是各大脑网络的重要节点，是默认网络和突显网络的共同覆盖范围[19]，和执行网络覆盖范围的额顶叶有广泛纤维联系。近年来，研究扣带回和其他脑区相互关联变化以反映强迫障碍脑网络病理改变的相关报道很多[20-21]。所以，尽管目前关于扣带回变化的结果不尽一致，但可以肯定的是，扣带回是强迫障碍病理机制中重要组成部分。

本研究相关分析结果显示： 患者颞叶—边缘系统的灰质体积与社会认知呈正相关，前扣带回的灰质体积与强迫思维呈正相关。颞叶—边缘系统具有调节情绪的生理功能[9]，社会认知反映受试者带着情绪做出决定的能力，二者呈正性相关可能反映强迫障碍患者在疾病过程中，虽有强烈的情绪反应，但仍能重复实施强迫行为。FAN 等[8]也发现颞叶功能活动可影响强迫障碍患者的洞察、认知能力，产生多样化的强迫症状。患者前扣带回处灰质体积与强迫思维呈正相关的结果，支持强迫障碍发病机制中行为监控理论假说，即强迫障碍患者前扣带回处产生夸大或错误的信号，引起患者不确定的感觉，产生强迫思维，进而导致强迫行为。另外临床研究发现强迫思维和强迫行为对应不同的强迫信念[22]，在本研究结果中未发现脑灰质体积有改变脑区与强迫行为的相关性，由此可见，与不同强迫症状相关的影像学改变也是不一样的，该结果可能与强迫障碍异质性特点有关。

综上所述，强迫障碍患者在颞叶—边缘系统、额顶叶、 双侧前扣带回处等广泛脑区存在灰质体积异常，其中颞叶—边缘系统灰质体积与社会认知、前扣带回灰质体积与强迫思维存在关联。本研究的不足之处主要是缺乏对患者长期随访，未来研究中将增设随访工作，动态观察改变的脑灰质体积是否会随着治疗好转而回归正常，或是随着疾病发展，脑灰质体积是否有进一步变化等。