自身免疫性脑炎合并新型隐球菌脑膜脑炎及肺吸虫感染1 例报告

许天焱 尹炜凡 胡治平

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）、新型隐球菌性脑膜脑炎及肺吸虫脑病均是临床上易见的颅内炎性疾病，发病均较隐匿，常易漏诊。而合并此三种疾病于一体的情况在临床上极少见。本文报告中南大学湘雅二医院神经内科收治的1 例自身免疫性脑炎合并新型隐球菌及肺吸虫感染的患者。

1 资料

1.1 发病情况患者女，40岁，已婚，2018年4月16日因“精神行为异常1 周”就诊于我院神经内科。患者1 周前感冒受凉后出现精神行为异常，表现为胡言乱语，伴低热，偶有头晕、头痛，后出现近记忆力下降、恶心、呕吐等症状，无肢体抽搐，无意识障碍，无呼吸困难。患者起病以来，精神食欲差，睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。既往体健，无肿瘤及免疫缺陷疾病病史，无免疫抑制剂服药史。生于湖南省邵东县，久居家乡，既往有鸽子喂养史，否认血吸虫疫水接触史，否认生食虾蟹、饮用生水史，无吸烟、饮酒史，否认毒物接触史。

1.2 体格检查入院查体：体温 36.0℃，脉搏 64 次/min，呼吸 27 次/min，血压 96 mmHg/52 mmHg。双肺呼吸音清晰。心率 64 次/min，律齐。腹部查体未见异常。专科检查：意识清楚，语言流利，应答偶有不切题。思维力、理解力、定向力、及计算力均未见异常，记忆力减退。颈软，颏胸2 横指。Kernig's 征阳性，Brudzinski's 征阴性。双侧瞳孔等大等圆，直径约4.0 mm，对光反射均灵敏。余神经系统检查正常。

1.3 辅助检查

1.3.1 血生化检查 血气分析、三大常规、肝肾功能、血脂、电解质、CK、CK-MB、Mb、TNT、BNP、ESR、CRP、PCT、 糖化血红蛋白、乙肝三对半、丙肝抗体、结核全套、T-SPOT、PPD皮试、甲功五项、肿瘤标志物12 项、类风湿因子、抗环瓜氨酸抗体、 抗心磷脂抗体、ANA 三滴度、ANCA、G 试验、GM试验均正常。抗 ENA 抗体：抗 dsDNA 抗体+。

1.3.2 脑脊液检查 细胞学： 白细胞计数及中性粒细胞增高，以淋巴细胞为主的混合细胞反应型，单核细胞明显活跃并见空泡变性，提示炎性反应；墨汁染色（+）；细菌及真菌培养（-）（详见表1）。

1.3.3 免疫学检查 脑脊液及血清寡克隆带（-）；血和脑脊液自身免疫性脑炎抗体（CBA 法）：（CSF）抗 NMDAR 抗体阳性，比例为 1∶3.2（正常为阴性），抗 AMPA 抗体、抗 LG1抗体、 抗CASPR2 抗体及抗GABA B 等受体抗体均阴性，（血清）抗体均阴性，后复查结果同前，脑脊液内滴度上升至1：10；寄生虫全套：血液及脑脊液肺吸虫抗原抗体反应阳性。

1.3.4 影像学检查 头部 MRI （平扫+增强+DWI+MRV）：双侧大脑半球后部大片水肿并对称性强化，合并囊变，脑肿胀，性质待定，感染性病变可能性大，脑血管病变、 肿瘤及其他病变待排（图1）。肺部CT、腹部彩超及子宫附件彩超未见明显异常。

1.3.5 病理活检 2018 年 4 月 18 日行脑活检术，结果示：（侧脑室）送检组织4 粒，针尖-针头大，镜下为脑组织，切片未见肿瘤，未见明显炎症细胞浸润，PSA 及六胺银染色查菌阴性。

1.4 诊断及治疗

1.4.1 诊断患者快速起病（病程＜3 个月），有头痛、发热等前驱症状，症状为精神行为异常及近记忆力力下降，脑脊液免疫学检查提示抗NMDAR 抗体阳性，中枢及外周肿瘤相关筛查未见异常，无其他代谢性、中毒性、遗传性及神经系统变性疾病，自身免疫性脑炎（抗 NMDAR 型）诊断成立。结合该患者存在新型隐球菌感染病原学证据及肺吸虫感染免疫学证据，考虑最终诊断为：自身免疫性脑炎（抗NMDAR 型）合并新型隐球菌及肺吸虫感染。

1.4.2 治疗 入院后于2018 年4 月19 日予以两性霉素B 脂质体、氟胞嘧啶及氟康唑抗真菌、吡喹酮抗寄生虫、丙种球蛋白调节免疫及其他防治并发症、对症支持治疗。两性霉素B 脂质体以10 mg/d 为起始剂量，逐步加量，用至150 mg/d后维持，后根据疗效及患者耐受情况减量。后患者症状逐渐好转，未再发低热、头痛，精神行为异常症状逐步好转（多次复查腰椎穿刺结果见表1）。5 月15 日患者出现高热、呕吐黑色胃液，血常规示白细胞23.61×109/L，CRP 189 mg/L，ESR 70 mm/h，PCT 大于100 pg/mL，躯干及四肢可见花斑，血压下降，肢端冰冷，血气分析提示代谢性酸中毒，考虑合并脓毒血症、多器官功能衰竭，予以积极补液、抗感染、输血、血液透析、维持水电解质平衡、护肝、护肾等对症支持治疗，减少两性霉素B 脂质体剂量，后患者情况逐渐稳定。6月4日复查头部 MRI（平扫+增强+DWI）示右枕叶术区积血、积液较前吸收减少，周围水肿较前减轻，双侧枕叶蛛网膜下腔少许出血，余颅内情况大致同前（见图1）。后于7月26 日好转后转当地医院继续治疗。出院时患者神志清楚，肝肾功能恢复正常，未再发做精神行为异常等症状。

2 讨论

自身免疫性脑炎（AE）是与神经细胞表面蛋白、离子通道及受体密切相关的一类炎性脑病，抗NMDAR 脑炎占绝大多数，伴有显著的神经精神症状，如行为改变、精神错乱、癫痫发作等[1]，其中精神行为异常及癫痫发作为AE 最常见两个的症状[2]。抗NMDAR 脑炎常以行为改变及精神错乱起病，儿童及青年人多见，女性多于男性，影像学上常常呈非特异性改变或无明显异常[1]。本例患者为年轻女性，有头痛、发热等前驱症状，主要表现为精神行为异常及近记忆力下降，脑脊液免疫学检查提示抗NMDAR 抗体阳性，中枢及外周肿瘤相关筛查未见异常，无其他代谢性、中毒性、遗传性及神经系统变性疾病，自身免疫性脑炎（抗NMDAR 型）诊断成立（符合2017 年发表的中国自身免疫性脑炎诊治专家共识中提出的诊断标准[3]）。

图1 A-C 入院时（4 月 16 日）头部 MRI；D-F 经治疗后（6 月 4日）复查头部MRI

表1 腰椎穿刺脑脊液结果

新型隐球菌性脑膜炎是由新型隐球菌感染引起的中枢神经系统炎症。该病多为机会性感染，呈亚急性或慢性发病，少数可急性发病，患者大多合并全身性基础疾病。临床主要表现为发热（低热和中等度发热）、渐进性头痛、精神和神经症状，颅内压增高往往比较明显[4]。隐球菌荚膜抗原检测阳性提示隐球菌感染可能性高，脑脊液涂片墨汁染色阳性或培养出隐球菌可确诊该病。本例患者既往体健，无肿瘤病史，无AIDS 等可致免疫功能缺损的疾病，以精神行为异常起病，无剧烈头痛等颅高压症状，脑脊液检查结果提示颅内压稍低于正常值（80~180 mmH2O），无明显颅神经受损表现，从临床表现来看与隐球菌性脑膜炎表现大相径庭。但患者存在前驱感染症状，既往存在鸽子喂养史，脑脊液白细胞计数升高，呈以淋巴细胞为主的混合细胞反应型，蛋白质明显上升，糖及氯化物下降，隐球菌荚膜抗原检测阳性，墨汁染色阳性，符合隐球菌性脑膜炎特点，隐球菌性脑膜脑炎诊断明确，此类情况在临床上较为少见。

肺吸虫脑病是由于肺吸虫异位寄生于脑内所引起的脑寄生虫病，肺吸虫经肺穿入纵隔，沿大血管周围间隙移行入颅内[5]。临床表现多种多样，无特异性。头部MRI 常常伴有病变区域不规则出血、虫囊肿、梗死灶、成虫穿行所致“隧道征”以及较大范围的水肿，水肿范围与病灶本身大小往往不成比例，增强序列下可见病灶呈环形强化[5]。实验室检查发现病原体或免疫学试验阳性即能确诊。该患者头部MRI 可见不规则囊性病变，伴有环形强化，符合部分肺吸虫脑病影像学特征，但未找到特异性“隧道征”或虫体影像，但血液及脑脊液肺吸虫抗原抗体反应阳性，故肺吸虫脑病诊断明确。

本例患者为个体合并多种病原体感染，在临床上极为少见。回顾病史及所有检查结果，有几点值得我们注意。首先，患者抗 ENA 抗体谱中，抗dsDNA 抗体呈阳性。抗 ds-DNA 抗体阳性常见于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者，是诊断 SLE 的重要指标之一。SLE是一种累及多器官、多系统的炎症性结缔组织病，可累及心、肾、关节、消化道、肺、神经系统等多个部位。其发病机制主要是机体细胞和体液免疫功能紊乱，其特点是患者血清中有大量具有免疫活性的多种自身抗体，从而形成免疫复合物，继而引起组织器官的损伤。本例患者既往未行SLE 相关筛查，无光过敏、关节痛、口腔溃疡等症状，抗Sm抗体、ANA 等未见异常，且未行病理活检证实，单靠抗ds-DNA 抗体阳性尚不支持SLE 诊断。但也存在尚在该疾病早期尚未出现明显症状、 实验室检查特异性不高等情况，故该患者可能存在免疫缺陷。这是否为同时感染多种病原体的原因，尚需继续随访患者，收集更多病史资料。其次，该患者是否为感染后AE，已有报道提出脑脊液单纯疱疹病毒核酸转阴后，出现抗NMDAR 抗体阳性的病例，称之为感染后AE，提示病毒感染是AE 的诱因之一[6-7]。NMDA受体优先表达于前脑和海马，与单纯疱疹病毒易侵犯的部位具有一定重叠，这可能是造成感染后AE 的原因之一[6]。本例患者发病前有发热，存在前驱感染史，是否合并病毒感染暂未完善检查证实，但可为患者合并多种感染情况提供思路。且新型隐球菌及肺吸虫可能通过引起边缘结构强烈炎症反应，将表达NMDA 受体抗原的部位呈现给免疫系统，破坏中枢神经系统的免疫耐受，引发自身免疫反应。要进一步证实上述猜想，还需要继续收集相关病例进行分析，并对发病机制进行更深入研究。

本例患者病情复杂，在治疗上较为棘手，需同时使用两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、吡喹酮等多种药物，存在较多不良反应，容易导致严重感染、多器官功能衰竭等情况。综上，收治此类患者时应注意患者早期起病形式与临床症状，结合临床辅助检查结果综合考虑，注意将病原学检查完善齐备，否则容易造成漏诊。