术后恶心呕吐管理的研究进展

陈丽晶综述 钱金桥审校

（1.昆明市官渡区人民医院 麻醉科，云南 昆明 650200；2.昆明医科大学第一附属医院 麻醉科，云南 昆明 650032）

术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting,PONV）是手术后最常见的并发症，在手术后24h内，在非选择的手术病人中的发病率为30%，在高风险病人中的发病率高达70%。PONV能导致伤口缝合张力增加，伤口裂开不愈合，食管破裂，脱水，电解质失衡，眼内压、颅内压增高，潜在再手术的风险，心肌缺血，极少数病人可能发生吸入性肺炎，甚至因此而死亡[1-4]。由于PONV增加了病人的不适，延长了住院时间，增加了病人的医疗费用，因此，为了有效预防PONV，临床医师对于高风险的病人，采用以5-羟色胺受体拮抗剂（5-HT3） 为主的多种药物联合治疗PONV。近年来，国外研究已经提供了许多关于止吐药的新的研究报道，本文对止吐药的疗效及安全性的最新研究进行综述。

一、PONV的危险因素、病理生理学及引起呕吐的受体的相关药理学

在1999年，Apfel等人开发了PONV简化风险评分系统，在病人因素方面，没有PONV病史；女性病人，＜50岁；有运动病史或者PONV病史；不吸烟，这些因素对应的PONV发生率分别为10%，21%，39%，61%。与麻醉和手术相关的因素:术后使用阿片类药物使PONV的发生率高达79%，使用了挥发性麻醉药或N2O，长时间麻醉，手术时间长，手术操作，某些外科手术（腹腔镜手术，妇产科手术和斜视手术）也是重要影响因素[5]。引起胃排空延迟的因素主要是存在腹部病理情况、糖尿病、甲状腺功能减退、妊娠、颅内压增高、吞咽史和胃饱满的患者，致使发生PONV的风险增加[6]。目前，恶心和呕吐是一种复杂的反射，通过不同的感受器通路：化学感受器触发区（CTZ），胃肠道系统中的迷走神经通路、前庭系统神经元、大脑皮质反射性传入通路和中脑，传入到脑干呕吐中心激活呕吐反射，通过多巴胺受体、5-HT3受体、组胺受体、胆碱能受体和NK-1（神经激肽-1）受体被神经递质的激活从而引发呕吐。呕吐中心也可因为受到肠道或口咽的干扰、运动、疼痛、低氧血症和低血压的刺激而引发呕吐。其中多巴胺D2受体，5-HT3受体与恶心呕吐有关，NK-1受体位于后应变区，被认为在呕吐中也起着重要作用[6]。临床医生了解高危因素，可以对患者进行识别和预先判断，采取预防用药干预，从而降低PONV的发生率。

二、止吐药的疗效及安全性的最新研究进展

1.多巴胺拮抗药

甲氧氯普胺是一种目前临床上常用的止吐剂，属于苯甲酰胺类，是普鲁卡因酰胺的衍生物。主要作用在CTZ触发区和后斑，以及在胃肠道周围抑制D2受体。Wallenborn等人进行一个大型的多中心的研究，比较不同剂量的甲氧氯普胺（10mg、25mg和50mg）和术中静脉注射地塞米松8mg联合应用以预防PONV，通过研究评估副作用最小而预防PONV最有效的甲氧氯普胺的剂量。25mg和50mg剂量甲氧氯普胺均有效预防早期PONV（0～12h），但只有50mg剂量减少PONV（12～24h），10mg剂量的甲氧氯普胺是没有止吐效果的[7]。

氟哌利多是一种抗精神病药，在英国，氟哌利多用于预防和治疗PONV或预防术后病人自控镇痛(PCA)中吗啡衍生物引起的恶心和呕吐。对于PONV，成人的剂量为0.625～1.25mg(老年人或有肾或肝损害的人为0.625mg)。美国食品和药物管理局(FDA)在2001发布了一个黑匣子警告，担心使用氟哌利多会导致QT间期延长和恶性心律失常而发生死亡。这一决定一直是争论的焦点[8]。最近的研究表明，低剂量使用氟哌利多（0.625～1.25mg）预防PONV并不增加心律失常或心脏死亡的风险，并且低剂量氟哌啶醇(静脉注射1～2mg)在对抗PONV方面也是有效的[9]。

氨磺必利（APD 421） 是一种拮抗D2和D3受体的药物，也是一种非典型的抗精神病药物，现在已经发现低剂量的APD 421在预防术后呕吐方面是有效的。Kranke等人进行了多中心、双盲的临床实验，在中度-重度风险的外科手术病人中，在麻醉诱导时，随机静脉注射APD 421（1mg、5mg和20mg），5mg的APD 421可明显减少恶心呕吐的不适感和PONV以及降低病人对止吐药物的需求[10]。

2.5-HT3受体拮抗药

5-HT3受体拮抗药是目前临床上最常用于阻止PONV的药物，安全性高，副作用小，没有其他常用的抗呕吐药的镇静、烦躁和锥体外系副作用，唯一缺点是价格高。在西方国家，昂丹司琼作为第一代最经典的5-HT3受体拮抗药被广泛地使用，很多研究表明通过使用昂丹司琼，使PONV的发生率下降了25%[11]。但是，最新的研究显示FDA警告：昂丹司琼禁用于QT间期延长的病人[12]。帕洛诺司琼是最近FDA批准的第二代5-HT3受体拮抗剂，用于管理PONV。与第一代5-HT3受体拮抗剂相比，帕洛诺司琼具有正的协同作用并能与受体的变构结合，因此，帕洛诺司琼具有更高的效能，帕洛诺司琼的5-HT3受体结合亲和力至少比其他5-HT3受体拮抗剂高出30倍。帕洛诺司琼的安全性和耐受性已在多次大的III期试验中得到了很好的证实[13]。Chun等人的研究证实，帕罗诺司琼0.075mg静脉注射，可显著降低术后24h内PONV的发生率[14]。

3.NK-1受体拮抗药

NK-1受体是P物质受体之一，也是迟发性恶心呕吐的主要介质之一，自20世纪70年代以来，神经递质及其受体的速激肽家族已被人们所认识，在确定NK-1受体在迟发性呕吐中的作用之后，开发了NK-1受体拮抗剂(NK-1ra)，可以改善呕吐的发生率和控制延迟反应[15]。NK-1受体拮抗药是一种新型的止吐药，对化疗引起的恶心和呕吐有潜在的治疗作用。NK-1受体拮抗剂在临床试验中最常见的副作用包括头痛、便秘、疲劳和打嗝[16]。阿瑞匹坦是目前用于化疗后止吐的药物，但有数据显示该药可能对PONV也有效，在最新的对比性研究中，在第1个24h内静脉注射昂丹司琼4mg与口服40mg的阿瑞匹坦药效相似，而阿瑞匹坦在24～48h的止吐效果更好。其他新的药物，例如罗拉匹坦和卡索匹坦均用于化疗后止吐，罗拉匹坦是一种半衰期长(180h左右)的选择性NK-1受体拮抗药，而卡索匹坦尚在开发研究中[17]。

4.皮质激素类

地塞米松是一种抗炎药物，属肾上腺皮质激素类药。主要适用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。地塞米松的抗呕吐机制不完全清楚，对需要麻醉的病人预防性的静脉注射4～5mg的地塞米松，其效果等同于预防性的静脉注射4mg的昂丹司琼。在Benevides等人的一项研究中，地塞米松、氟哌啶醇和昂丹司琼联合应用降低了PONV，并说明了止吐和消耗阿片类药的必要性[18]。这三种药物联合应用也是目前各指南用于PONV治疗的联合用药，地塞米松联合其他止吐剂对术后恶心、呕吐的预防效果优于单次止吐，缺点是用药复杂，可能与其他药物发生反应。

5.加巴喷丁

加巴喷丁是一种γ-氨基丁酸类似物，1994年FDA批准用于治疗癫痫，并随后批准用于治疗带状疱疹后神经痛和不宁腿综合征。在2003年Guttuso等人首次报告了加巴喷丁具有抗恶心效应，9名乳腺癌术后化疗的患者使用加巴喷丁后减少了恶心呕吐[19]。目前，对于加巴喷丁的研究倾向于化疗后的抗恶心呕吐，需要更多地研究加巴喷丁对PONV的治疗效果来提供临床上的使用证据。

6.咪达唑仑

咪达唑仑是一种短效苯二氮卓类药物，含有γ-氨基丁酸受体位点和氯离子通道，主要影响中枢苯二氮卓受体。可产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛作用。肌肉注射或静脉注射后，可产生短暂的顺行性记忆缺失，使患者不能回忆起在药物高峰期间所发生的事情。作用特点为起效快而持续时间短。无耐药性和戒断症状或反跳。毒性小，安全范围大，对正常人的心血管影响轻微，对心肌收缩力无影响，无组胺释放作用，不抑制肾上腺皮质功能。因其镇静作用，常用于麻醉诱导。国外许多研究报告指出，咪达唑仑拮抗PONV的机制是减少CTZ的多巴胺输出，并且由于咪达唑仑形成GABA苯二氮卓类复合物，减少了5-HT的释放。咪达唑仑预防性给药降低了围手术期的PONV的发生率，术后早期的疗效明显优于晚期，而在麻醉诱导时使用咪达唑仑则降低了术后恶心（PON）、术后呕吐（POV） 和PONV的发生率。此外，咪达唑仑还可以降低医疗成本，减少副作用的发生[20]。新的研究数据表明，已经发现小剂量（2mg） 的咪达唑仑比10mg的甲氧氯普胺更为有效。在手术结束前静脉注射2mg的咪达唑仑等效于静脉注射4mg的昂丹司琼[21]。

三、展望

在过去的几年中，国内外的许多研究者对PONV的防治和管理有了进一步认识，对新型的止吐药也展开了更多地临床研究，尽管国外有最新的研究报道咪达唑仑作为止吐药的安全性和有效性，但是，在国内，咪达唑仑仍然没有作为止吐药被广泛应用，相关的研究报道也较少，并且咪达唑仑的说明书中也没有标明其止吐作用。希望以后，有更多地研究证实咪达唑仑预防PONV的作用，并将小剂量的咪达唑仑作为止吐药应用于临床。