一例家族性地中海热治疗体会

李艳芳，赵 波

（昆明市儿童医院 肾内科，云南 昆明 650228）

病 例 患儿，女，年龄2岁8月（出生日期：2013年10月15日）。2015年9月出现反复发热，热峰39.0℃～39.5℃，热型不详，伴四肢关节肿痛，病初右肘关节肿痛为主，随后出现双膝、双踝、双腕关节肿痛，在当地医院治疗，诊断为“幼年特发性关节炎”，予“泼尼松10mgbid、阿司匹林肠溶片280mg q8h”治疗6月余，仍有反复发热，症状缓解不明显，于2016年7月12日至我科就诊。

既往史：患儿入院前1年于当地医院诊断“β地中海贫血”，基因检查结果示“β-17M突变杂合子”，曾输血治疗3次。

入院查体：T：36.7℃HR：102次/min；R：23次/min；BP：98/54mmHg；体重12.5kg；疼痛评分：3分。一般情况欠佳，神志清，反应可，精神可，营养发育可，柯兴貌，面部见散在斑丘疹，无青紫，浅表淋巴结无肿大。双膝肿胀，浮髌试验（-），双手背、双足肿胀，皮肤皲裂，双腕前屈、背伸受限，双手十指掌指关节及指间关节红肿、压痛，活动受限。

2016年7月12日患儿收入我科后，先后予以辅助检查：胸椎、腰骶椎正侧位片：未见骨质明显异常；凝血筛选试验II，纤维蛋白原5.91g/L↑；血细胞分析：PLT700.00×109/L，WBC29.57×109/L↑，NC59.60%，PCT0.29ng/mL，hs-CRP 132.73mg/L↑，Hb110.00g/L；血 HP（-）；非典型病原体（-）；风湿全套：ANA 1∶320，RF134IU/L，CCP260.4RU/mL↑，ASO 669IU/mL↑；免疫全套：IgA 1.68g/L↑，IgG 17.97g/L↑，IgM1.73g/L↑，HLA-B27（-），IL-6 360.3pg/mL↑；铁蛋白3339μg/L↑；乙肝两对半：HBsAb（+）；HCV，TP，HIV，CMV抗体（-）；骨标志物：PTH 0.70pmol/L；肝肾功能、血脂、凝血功能、淋巴细胞亚群、骨髓涂片均正常，T-spot（-）；心电图：窦性心动过速，完全性右束支传导阻滞；关节超声：双侧髋关节滑膜增厚声像图，双侧髌上囊积液声像图（透声差）；骨髓细胞学检查：增生活跃骨髓象，粒红巨三系增生，细胞形态未见明显异常；TNF-α 15.3pg/ml；MRI踝关节：见滑膜增厚，骨质与软组织水肿、关节腔积液等。初步诊断：全身型幼年特发性关节炎（sJIA）。先后住院予甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗1次（3d），托珠单抗治疗6次，院外口服甲氨蝶呤片、叶酸片、泼尼松5～12.5mg清晨顿服、布洛芬片等治疗，治疗期间患儿间断发热，关节肿痛减轻，曾出现一过性红色充血性疹、口腔溃疡。治疗期间，定期复查WBC，CRP，IL-6，铁蛋白。2017年8月14日，患儿托珠单抗治疗欠佳，调整为易赛普治疗，1次/周，皮下注射。经治疗，患儿发热、关节不适频率降低，炎症指标较前改善。2017年6月完善基因检查，分析到MEFV基因有2个纯合突变，分别为c.1521C＞T导致氨基酸改变splicing，c.442G＞C导致氨基酸改变p.E148Q。最终诊断：家族性地中海热（FMF）。

讨 论 自身炎症性疾病（AIDs） 是一组以不定期反复发作的发热、急性关节炎、全身慢性炎症反应为共同特点的基因相关性疾病，包括单基因遗传性AIDs和多基因遗传性AIDs 2种类型，其中前者以FMF最为常见，后者以JIA最为常见，二者临床症状与体征存在诸多相似和重叠，因此，临床诊断鉴别2种疾病较为困难[1]。

本例患儿有发热及节炎症性表现，曾出现一过性红色充血性疹，临床表现与幼年特发性关节炎（JIA）相似，经炎症指标、风湿全套、免疫全套、血生化等检查，初步诊断幼年特发性关节炎。予以患儿泼尼松治疗6月余，仍有反复发热，症状缓解不明显，提示常规治疗效果欠佳。有研究显示，JIA患者MEFV基因变异率较正常人群高，两者间可能存在相关性[2]，亦有FMF合并JIA的报道[3]。对此，对于初诊JIA而予以糖皮质激素治疗欠佳者，应考虑FMF可能。

阳性家族史对于FMF诊断具有重要的提示作用，但由于本病在我国罕见，属散发病例，因此实际临床意义不大。目前，临床诊断FMF普遍采用Tel Hashomer标准，但此法对小儿特异度较低，特别是对于家族史阴性、无典型发热表现的患儿，可见临床诊断FMF较为困难。近年，遗传学研究证实FMF与突变基因存在关联，基因检查也由此成为诊断FMF的重要方法，本例误诊JIA即通过遗传分析，证实患儿携带分别来自父母的2个突变基因，从而获得明确诊断。但也有研究表明，只有约75%的患儿存在这种基因突变，因此，对于FMF没有基因突变的病人，诊断依据临床判断[4]。秋水仙碱是临床治疗本病有效的药物，研究指出正确使用综合有效率达90%，不仅能有效减少症状发作，且能降低淀粉样病变风险。目前，对于临床和实验室检查高度怀疑FMF的患儿可予以秋水仙素治疗，疗程6月，此法兼具诊断与治疗的作用，患儿用药后症状减轻、发作次数减少或持续时间缩短或，则基本可以判定FMF。

到目前为止，我国确诊FMF病例数较少，对于国内小儿FMF发病情况、临床表表型、基因型等都有待深入研究。通过本例患儿FMF的临床诊治，本人体会到FMF与JIA作为2种自身炎症性疾病在共同特点方面的相似与重叠，在很大程度上增添了诊断的困难性，但患儿从我院初步诊断JIA至基因检查最终诊断FMF，时隔1年之久，期间患儿症状反复发作，疗效不显著，根据相关建议，患儿发作3次以上或常规激素治疗无效时，可考虑该病，由此可见，我们对于有自身炎症性疾病临床症状的患儿的FMF诊断容易忽视，导致确诊较晚，使临床治疗走了不少弯路，提示我们对于有此类症状的患儿，应警惕FMF可能性，采用基因检查、秋水仙碱治疗评估等方法明确诊断，以早期明确诊断，更好的指导临床治疗。