2型糖尿病患者高同型半胱氨酸与糖尿病血管病变相关性研究进展

范佳双综述 韩 睿审校

（1.昆明医科大学第二附属医院 内分泌科；2.昆明医科大学第一附属医院 糖尿病科，云南 昆明 650101）

糖尿病肾病 （diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病严重的并发症和主要死亡原因之一。中国约有20%～40%的糖尿病肾病患者，已成为终末期肾病的主要病因之一[1-2]。因而探明糖尿病肾病的发生及发展的机制对糖尿病肾病的防治尤为重要[3]。由于糖尿病肾病在早期可无蛋白尿，容易被临床医生所忽略，错过最佳治疗时间，戴 君[4]等研究发现如果进一步发展成临床蛋白尿，肾脏损害将进入不可逆转阶段，提示病情较重，这时治疗疗效差，且经济负担较重，故早期诊断DKD，及时干预可大大的改善DKD患者的生活质量。随着对糖尿病肾病致病机制及危险因素的研究不断深入，越来越多的临床分析结果显示血同型半胱氨酸（homo cysteine，Hcy） 与DKD的发生及进展之间存在着很高的相关性，提示Hcy是DKD的危险因素之一。本文就Hcy与DKD之间的相关性做一综述。

一、同型半胱氨酸的代谢途径与影响因素

1.同型半胱氨酸的代谢途径

同型半胱氨酸（Hcy） 是甲硫氨酸代谢的重要中间体[5]，其来源主要从饮食中摄入蛋氨酸，具有一定的细胞毒性，因其自身未参与蛋白质的合成，故而在细胞内的新陈代谢需要依赖B族维生素（维生素B12和维生素B6） 作为辅助因子。目前所知Hcy在体内的代谢通路有4种，但其中以下2种较为重要，程丝等[6]认为：⑴在体细胞内代谢：Hcy与蛋氨酸在细胞内通过两种途径发生甲基化重新生成蛋氨酸：一种途径是在维生素B12辅助下以N5-甲基四氢叶酸为供体发生再甲基化。另一种途径是在N5，N10一甲基四氢叶酸还原酶的催化下形成四氢叶酸，维生素B2作为该反应辅助因子。⑵转硫途径：丝氨酸与Hcy在关键酶的作用下先合成胱硫醚，后又裂解生成水、硫酸及丙酮酸，催化所用的关键酶为：胱硫醚β合成酶及胱硫醚裂解酶，这一催化过程的辅助因子是VitB6。由此可见Hcy代谢的主要影响因素有：各种参与发生反应所需酶的活性、四氢叶酸及B族维生素，如果在Hcy代谢过程中任何一个环节发生异常，即可能导致Hcy在转化过程中受阻，使得Hcy在体内过多蓄积，最终导致了高Hcy的出现。

2.高同型半胱氨酸的影响因素

⑴遗传因素：是引起高同型半胱氨酸的主要影响元素，常见的基因有MTHFR，CBS，MS等，一旦这些基因出现缺陷可以导致患者血清中的Hcy明显升高，MTHFR在这些常见基因中更重要，MTHFR基因突变位点常位于C677T点突变。该基因位点的突变可导致MTHFR酶活性减低或消失。作为Hcy代谢过程中所必须的酶，MTHFR还原酶其活性的降低或消失，影响了Hcy的代谢，使其发生异常，导致血Hcy的明显升高，从而在叶酸基因检测中TT基因型合并2型糖尿病的患者血清中Hcy水平明显升高。

⑵生活因素：Hcy在代谢过程中容易受所需的各种酶的活性，体内叶酸及B族维生素等浓度的影响，一些不良的生活习惯如长期吸烟、过度饮用没有滤过的咖啡、饮酒、饮食中长期缺乏B族维生素等，这些因素均可导致血清Hcy水平升高。

⑶药物及疾病因素：一些影响B族维生素的药物：如烟酸类药物、降甘油三脂类、茶碱药物等可以使血Hcy水平升高[7]。一些慢性疾病，例如：慢性肾功能不全、贫血、甲状腺功能减退、风湿性疾病、慢性消耗性疾病（恶性肿瘤）等也可致血Hcy水平升高。

⑷年龄与性别：有研究显示，较成年男性而言，成年女性血Hcy水平低，但女性血Hcy水平在绝经后反而呈明显增高趋势，这一现象考虑可能与女性绝经后的雌激素减少有关[7]。

二、同型半胱氨酸与T2DM的相关性

1.同型半胱氨酸与糖尿病大血管病变的关系

糖尿病患者发生心脑血管意外是导致患者主要死因之一，研究表明，高Hcy是心脑血管疾病发生的致病因素之一[8]，若合并2型糖尿病则进一步增加了糖尿病患者发生心血管意外的风险。在我国2型糖尿病患者中，心血管病变的发病率高但其控制情况较为不理想[9]。PENGHY等Meta分析结果显示，Hcy每升高5μmol/L可使心血管疾病死亡风险分别增加32%[10]。Christine PJ等[11]研究表明，T2DM患者大血管病变的主要病变是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS），因而寻找AS发生的影响因素并加以干预，可以间接的降低T2DM患者大血管病变的发生率。Perlmutter JI等[12]研究发现血清Hcy水平与动脉粥样硬化相关，并且与2型糖尿病大血管病变显着相关。霍晓静[13]等研究表明高Hcy致血管内皮的损伤是由于糖基化的产物增加了细胞对Hcy致损的敏感性。刘宋芳等研究结果进一步提示了糖尿病大血管病变中，高Hcy是其中重要的一部分，早期检测Hcy水平为2型糖尿病大血管病变的早期防治提供了新方法及思路[14]。因此Hcy的检测对预测2型糖尿病患者大血管病变具有重要的价值。

2.同型半胱氨酸与糖尿病微血管病变的关系

糖尿病微血管是造成糖尿病患者多器官功能损害、最终导致死亡的主要因素之一。Otoda T等研究结果提示临床上，大约70%的T2MD患者合并微血管病变，随着病程的延长，其发病率显着增加，近5%～10%的患者因糖尿病并发症而死于终末期肾病[15]。朱苏兰等一项研究显示将糖尿病微血管病变及单纯糖尿病者血清中Hcy的含量进行对比，发现糖尿病微血管病变患者血中Hcy的含量明显高于对照组，提示两者之间有着密切的关系，血Hcy是早期发现糖尿病微血管病变的灵敏指标[16]。纪昕等研究表明[17]，高Hcy可导致血管基膜增厚和通透性增加，透明状物质沉积在毛细血管基底膜上，通过氧化过程中的氧离子影响蛋白质和脂质的代谢，损伤血管内皮，导致微血管病变的发生，刘菊等研究表明，当Hcy蓄积过多时，它可破坏抗氧化或直接氧化酶的水平，破坏血管内皮细胞，并引起内皮细胞功能障碍，加速了微血管病变的发生与进展[18]。综上所述，血Hcy水平与糖尿病微血管病变的危险因素之一，早期检测血Hcy水平可作为预防微血管病变发生、发展的重要指标，可以帮助临床医生提高对2型糖尿病微血管病变发生的警惕性，早期明确诊断，及时制定治疗方案，延缓疾病的进展。

三、同型半胱氨酸与DKD的相关性

糖尿病肾病是2型糖尿病严重的微血管病变，是2型糖尿病患者的主要死因之一。有研究表明血Hcy水平与DKD的发生及进展有着紧密的联系。Mao等[19]的研究结果提示经多元Logistic回归分析，血浆Hcy水平是早期DKD的预测因子之一。临床治疗中，判断糖尿病的早期肾功能损害的指标主要以尿微量白蛋白及尿微量白蛋白/尿肌酐比值（UACR）为主，但目前越来越多的证据提示Hcy与尿微量白蛋白之间有一定的相关性，联合检测血Hcy水平及尿微量白蛋白，可以提高诊断的准确性。

1.同型半胱氨酸与尿微量白蛋白的关系：尽管病理诊断作为糖尿病肾病的金标准，病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查，但《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》提出由于病理诊断操作的局限性，因其操作为有创操作存在一定的风险，且花费较大，增加了患者的经济负担，故而并不推荐常规进行肾脏穿刺。尿微量白蛋白是诊断DKD的重要指标，但其容易受发热、24h内的剧烈运动、过高的血压和血糖、心功能衰竭、月经等因素影响。《中国2型糖尿病防治指南（2017版）》推荐采用随机尿测定UACR。24h尿白蛋白定量与UACR诊断价值相当，但前者操作较为繁琐，且与尿微量白蛋白同样存在多种影响因素，因此临床上寻求更准确、更简便、影响因素较少地能够反映糖尿病肾病早期病变的指标十分必要，在Harun Kundia等的研究结果显示，检测Hcy水平可能是预测糖尿病终末器官损害的一个有效手段，特别是在糖尿病肾病早期。可以通过联合Hcy指标检测以提高诊断的准确性[20]。由于Hcy自身的分子生物学特性，Hcy影响因素少于尿微量白蛋白，不受如心功能、剧烈运动、发热等因素的影响。元海萍等[21]研究显示早期、定期联合检测糖尿病患者的同型半胱氨酸和尿微量白蛋白水平，对糖尿病肾病的预防有积极的作用。任允斌等[22]该院140例已确诊为2型糖尿病的患者进行分组研究，以Hcy与尿微量白蛋白的是否存在相关性为研究目的，研究结果显示两者之间存着一定的相关性。因此，在患者进入临床蛋白尿期之前，联合检测Hcy和尿白蛋白可以提高检测的阳性率，证实了检测血Hcy用于预测早期糖尿病肾病的可行性，为早期诊断DKD指明了研究新方向。

2.高Hcy血症致DKD的可能发病机制

DKD患者由于肾小球滤过屏障受损导致Hcy在体内的异常蓄积导致Hcy在体内的代谢发生障碍，但目前高同型半胱氨酸与糖尿病肾病的发病机制尚不明确，主要考虑与以下几方面有关：

⑴DKD的主要病变是血管内毛细血管性肾小球硬化，因Hcy的主要代谢场所为肾脏，故而肾小球滤过率的变化可以影响血Hcy的含量。Hellemons等发现血清Hcy与DKD患者肾脏功能的指标两者之间存在明显关联，早期可无明显变化随着病程的延长及严重程度，Hcy也随之逐渐升高[23]。

⑵对NO的影响：高Hcy刺激血管内皮细胞通过多种途径进行氧化应激，董燕燕[24]等认为高Hcy破坏血管内皮细胞形态和功能的完整性，同时还可以诱导血管内皮细胞凋亡，从而减少NO生成。NO具有一定的生物活性，可以舒张血管内皮。由于Hcy有损伤血管内皮细胞的作用，导致NO释放减少甚至不能释放，石宇杰[25]等认为Hcy可以通过诱导氧化应激来减少NO的产生，以致于损伤血管内皮细胞。因此Hcy的高水平对NO的影响促进了糖尿病肾病的进展。

⑶诱导血管内皮细胞损伤并产生毒性作用：Sharma S[26]等研究认为高Hcy可以通过磷脂酰肌醇-3-激酶及蛋白激酶B的异常调节，从而诱导血管内皮细胞功能障碍。Hcy还可以通过限制铜相关蛋白和细胞色素c氧化酶等重要分子来破坏体内铜的使用，从而导致线粒体功能障碍和内皮细胞损伤，增加了血管通透性[24,27]。

⑷促进炎性因子释放：血管内皮细胞在高Hcy水平的刺激下致一些炎症因子的分泌和释放。有研究发现平滑肌细胞、内皮细胞等细胞在Hcy的促进下分泌一些炎症因子，例如白介素-8(IL-8)。由细胞因子介导的炎症反应在动脉粥样硬化的发生的各个环节都起重要作用，Hcy主要通过刺IL-8等炎症相关因子分泌及表达来损伤血管内皮细胞，使肾脏处于炎症状态[28]，这些炎症反应在糖尿病肾病中起着重要作用[29]。

四、展望

高Hcy血症与糖尿病肾病有相关性目前已得到越来越多的学者认可，近五年来国内有近300篇论著均提示了糖尿病肾病患者常同时存在高同型半胱氨酸血症，进一步加重血管损伤。正是由于这一研究结果，使得Hcy受到越来越多临床医生的重视。除了常规将尿微量白蛋白作为DKD早期筛查及诊断的指标外，可以通过联合Hcy等受其他因素影响较少的指标检测以提高诊断的准确性。为糖尿病肾病的早期诊断提供了新思路。虽然已有大量的研究提出Hcy与糖尿病肾病存在密切联系，高Hcy是DKD的危险因素之一，但目前仍缺乏具体的与Hcy的数值来作为糖尿病肾病的诊断标准，还需要大样本的前瞻性研究加以证实，在此后的临床研究中仍需进一步的讨论和探索。