免疫球蛋白联合抗癫痫药物治疗难治性癫痫临床研究*

胡明辉 ，刘 璐 ，舞 艳

（1.辽宁省铁岭市中心医院神经内科，辽宁 铁岭 112000； 2.辽宁省铁岭市妇婴医院新生儿科，辽宁 铁岭112000； 3.辽宁省铁岭县中心医院妇产科，辽宁 铁岭 112600）

目前，治疗常采用药物治疗来控制癫痫发作，但有小部分患者对药物不敏感，病程迁延不愈，进一步发展为难治性癫痫（IE）［1］。IE的发病机制较复杂且不明确，用药方面也未达成共识，治疗较困难。癫痫患者受长期服用药物及自身疾病等多方面影响，体内的T淋巴细胞亚群及免疫球蛋白水平异常，出现细胞、体液免疫功能紊乱、失衡现象［2］。近年来，常用的新型抗癫痫药物有托吡酯、拉莫三嗪、丙戊酸钠、左乙拉西坦及奥卡西平等，但存在头昏、眼球震颤、嗜睡、乏力、腹泻、恶心、呕吐、共济失调、精神运动迟缓等不良反应。免疫球蛋白是一种人体免疫系统的重要组成成分，可有效排除外来抗原或与特异性抗体结合发挥免疫作用，静脉注射免疫球蛋白可改善IE患者的免疫功能，预后较佳［3］。本研究中探讨了免疫球蛋白联合抗癫痫药物治疗IE的疗效，并分析了其对免疫球蛋白和T细胞亚群水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《神经病学》中难治性癫痫诊断标准［4］，并经头颅CT或MRI确诊；使用2种及以上抗癫痫药物且持续治疗2年以上仍无法控制发作；发作频率≥4次/月；临床资料完整；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：其他颅内占位型病变；近期服用免疫抑制剂或激素；伴有心、肝、肾等严重器官病变；对本研究所用药物过敏；妊娠期或哺乳期；依从性差；恶性肿瘤；血液疾病。

病例选择与分组：选取铁岭市中心医院2016年12月至2018年6月收治的IE患者123例，按随机数字表法分为对照组（61例）和研究组（62例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组患者给予常规抗癫痫药物治疗，口服托吡酯片（西安杨森制药有限公司，国药准字H20020557，规格为每片 100 mg），每次100 mg，每日2次；丙戊酸钠片（仁和堂药业有限公司，国药准字H19983059，规格为每片 0.2 g）口服，每次 0.2 g，每日 3 次。研究组患者在对照组治疗基础上静脉注射免疫球蛋白（中科生物制药股份有限公司，国药准字S20023042，规格为每瓶300 mg），300 mg/d，5 d为1个疗程。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

比较治疗前后神经递质水平变化，免疫球蛋白、T淋巴细胞亚群水平变化及日常生活质量。分别于治疗前后采集患者清晨空腹静脉血各5 mL，置低温冰箱保存待测，采用荧光分光光度计法检测血清多巴胺水平、5-羟色胺、去甲肾上腺素；采用免疫透射比浊法检测血浆免疫球蛋白（IgG，IgA，IgM）水平；采用 Attune NxT 型流式细胞仪检测外周血CD3+，CD4+，CD8+水平，并计算CD4+/CD8+比值；所用试剂盒均购自北京晶美生物工程有限公司。采用癫痫患者生活量表 -31（QOLIE-31）［5］评价日常生活质量，包括个人情绪、担心发作、药物影响、感知功能、社会功能、健康水平及精神状态7个维度，每项100分，分值越高，患者的生活质量越好。比较两组治疗期间出现的头昏、眼球震颤、嗜睡、乏力、恶心、呕吐、共济失调、精神运动迟缓等不良反应。显效：癫痫发作次数减少不低于70%，临床症状基本、完全消失，体征改善显著；有效：癫痫发作次数减少为30% ～70%，临床症状及体征有所改善；无效：癫痫发作次数减少未超过30%，临床症状、体征无变化［4］。以前两者合计为总有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计数资料以率（% ）表示，行 χ2检验；计量资料以表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。治疗期间，两组均未出现眼球震颤、共济失调、恶心、呕吐、精神运动迟缓等症状。对照组出现头昏、嗜睡各2例，乏力、腹泻各3例，不良反应发生率为 16.39% （10/61）；研究组出现头昏、嗜睡、乏力各1例，腹泻2例，不良反应发生率为8.06%（5/62）。两组比较，无明显差异（χ2=1.992，P=0.158），症状均较轻微，均自行缓解，对研究结果无影响。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%）］

表3 两组患者神经递质水平比较（ ± s，μg/L）

表3 两组患者神经递质水平比较（ ± s，μg/L）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。下表同。

组别5-羟色胺 去甲肾上腺素 多巴胺对照组（n=61）研究组（n=62）t值P值治疗前307.53±43.27 311.46±45.18 0.493 0.623治疗后474.45±51.76*475.31±52.43*0.092 0.927治疗前63.14±7.56 64.11±7.32 0.723 0.471治疗后110.48±13.40*113.41±14.55*1.161 0.428治疗前194.53±31.27 192.41±30.95 0.378 0.706治疗后291.30±41.58*287.53±42.57*0.497 0.620

表4 两组患者免疫球蛋白水平比较（ ± s，g/L）

表4 两组患者免疫球蛋白水平比较（ ± s，g/L）

组别IgG IgA IgM治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=61）研究组（n=62）t值P值5.46±1.59 5.38±1.37 0.299 0.756 5.69±1.32 9.40±1.21*16.253 0.000 0.54±0.13 0.52±0.28 0.507 0.613 0.59±0.17 1.21±0.20*18.510 0.019 1.45±0.17 1.48±0.19 0.922 0.358 1.42±0.21 1.43±0.20 0.270 0.787

表5 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s）

表5 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较（±s）

组别CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+对照组（n=61）研究组（n=62）t值P值治疗前59.17 ± 2.46 58.82 ± 2.03 0.861 0.391治疗后59.46 ± 2.97 63.49 ± 2.43*8.242 0.000治疗前29.31 ± 1.87 29.65 ± 1.99 0.976 0.331治疗后28.79 ± 1.53 33.46 ± 1.68*16.111 0.000治疗前29.46 ± 3.10 29.97 ± 3.18 0.900 0.370治疗后28.75 ± 3.02 23.15 ± 2.84*10.596 0.000治疗前1.01 ± 0.21 1.05 ± 0.20 1.082 0.281治疗后1.02 ± 0.27 1.87 ± 0.32*15.909 0.000

表6 两组患者日常生活质量比较（ ± s，分）

表6 两组患者日常生活质量比较（ ± s，分）

组别 个人情绪 担心发作 药物影响 感知功能 社会功能 健康水平 精神状态对照组（n=61）研究组（n=62）t值P值治疗前44.31±4.78 45.22±4.83 1.050 0.296治疗后54.26±5.13*56.49±5.26*2.380 0.019治疗前33.42±3.16 34.63±3.71 1.946 0.054治疗后46.57±4.13*49.38±4.26*3.713 0.000治疗前44.32±3.69 43.71±3.98 0.881 0.380治疗后51.20±4.18*54.37±4.51*4.041 0.000治疗前41.56±4.32 42.35±4.52 0.991 0.324治疗后52.41±4.37*56.45±4.19*5.234 0.000治疗前43.85±5.12 43.98±5.03 0.142 0.887治疗后53.82±4.18*57.96±4.37*5.368 0.000治疗前49.63±4.81 50.32±4.73 0.802 0.424治疗后55.96±3.46*58.21±3.58*3.543 0.001治疗前46.39±4.71 45.83±4.61 1.202 0.232治疗后51.38±4.98*57.32±4.65*6.839 0.000

3 讨论

癫痫患者发病过程常伴有免疫系统调节紊乱，免疫细胞及T淋巴细胞亚群失衡现象，且癫痫长期反复发作，机体处于应激状态，出现内分泌系统异常［6］。现阶段，治疗癫痫常采用抗癫痫药物治疗，但有一定的不良反应，且易破坏机体免疫系统，卢晓琴［7］研究发现，免疫球蛋白可纠正抗癫痫药物造成的免疫失衡现象。

本研究结果显示，研究组临床总有效率高于对照组，表明免疫球蛋白联合抗癫痫药物治疗IE临床疗效显著，可改善患者临床症状及体征，减少癫痫发作频次及持续时间。推测原因可能为通过外源性补充免疫球蛋白，改善机体自身免疫功能，并诱导相关细胞因子及体液因子影响中枢神经系统的功能和脑电图，通过调节海马区Ⅲ-2R的表达，维持机体免疫与神经内分泌的平衡，致使癫痫患者免疫应答强度降低，症状减弱［8］。托吡酯作为新型广谱抗癫痫药物，可选择性阻断电压依赖性钠通道，神经元重复放电减少；且抑制神经末梢兴奋性递质谷氨酸的释放，并阻断谷氨酸受体，且对癫痫海马区异常放电抑制［9］；丙戊酸钠与血浆蛋白迅速结合，较快吸收，发挥效应快，因此免疫球蛋白与抗癫痫药物结合，作用于人体免疫系统及神经系统共同发挥作用。两组患者治疗后的多巴胺水平、5-羟色胺、去甲肾上腺素均高于治疗前，两组各神经递质水平比较无明显差异，说明抗癫痫药物托吡酯与丙戊酸钠可以改善患者神经递质水平，免疫球蛋白对神经递质无明显作用，推测原因可能与托吡酯促进脑内5-羟色胺释放、大量氯离子内流，神经递质分泌增多有关；丙戊酸钠可快速穿透血脑屏障，减轻中枢神经细胞凋亡和炎性反应，保护脑神经，改善神经递质水平，这与闫丽敏等［10］的托吡酯联合丙戊酸钠治疗IE的神经递质变化相符。本研究结果显示，研究组的IgG和IgA水平高于对照组，IgM水平无变化，说明免疫球蛋白与抗癫痫药物合用，可改善免疫水平，提高IgG和IgA的表达，机体的免疫应答增强，并维持平衡，IgM无变化则注射免疫球蛋白不会干扰患者的免疫记忆，这可能与免疫球蛋白作用于中枢神经系统免疫细胞，保持免疫-神经-内分泌的平衡有关。本研究结果显示，治疗后，两组患者的CD3+，CD4+，CD4+/CD8+均高于治疗前，CD8+低于治疗前，说明联合用药可纠正外周T淋巴细胞水平，改善免疫功能，降低癫痫发作，这可能是免疫球蛋白诱导细胞因子作用于中枢神经系统，降低脑内免疫强度，改善异常放电的脑细胞，减缓癫痫发作症状［11］。本研究结果显示，治疗后，两组患者的日常生活质量均提高，且研究组高于对照组，说明联合用药通过对患者生理及心理等多方面的影响，可促进药物吸收，减少癫痫发作次数及症状，提高生活质量。可能与免疫球蛋白增强机体免疫功能，托吡酯发挥阻断海人藻酸电流的产生，神经元放电时间减短，同时丙戊酸钠减轻组织水肿及脑损伤程度，改善患者认知及神经功能有关，经联合用药可提高患者生活质量［12］。两组不良反应发生率无明显差异，表明联合用药安全性良好，免疫球蛋白通过提高机体免疫力来降低抗癫痫药物带来的不良反应。同时，本研究未对远期疗效进行考察，后期需增加样本量和远期治疗予进一步研究。

综上所述，免疫球蛋白联合抗癫痫药物治疗IE疗效确切，可减少癫痫发作次数，改善免疫球蛋白和T细胞亚群水平，提高机体免疫功能及神经递质水平，不良反应轻微，安全性较高，并可改善患者的日常生活质量。