四联根除幽门螺杆菌新方案的探讨

白萃

【摘要】 目的 观察比较相同疗程的两组经典药物不同组合方式对幽门螺杆菌（H.pylori）的根除效果。方法 82例H.pylori阳性患者， 采用随机数字表法分为试验组（33例）与对照组（49例）。试验组给予雷贝拉唑、胶体果胶铋、四环素、呋喃唑酮治疗;对照组给予雷贝拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素治疗。比较两组患者H.pylori根除率及不良反应发生率。结果 对照组H.pylori根除率为91.84%， 试验组H.pylori根除率为96.97%， 两组比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗期间均无不良反应发生。结论 雷贝拉唑、胶体果胶铋、四环素、呋喃唑酮组合较雷贝拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素组合H.pylori根除率高， 无不良反应发生， 可作为根除H.pylori的临床优选治疗方案。

【关键词】 幽门螺杆菌;根除效果;抗生素;质子泵抑制剂

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.28.003

【Abstract】 Objective   To observe and compare the eradication effect of different combinations of two classical drugs on Helicobacter pylori （H. pylori） in the same course of treatment. Methods   A total of 82 H. pylori positive patients were divided into experimental group （33 cases） and control group （49 cases） by random number table method. The experimental group was treated by rabeprazole， colloidal bismuth pectin， tetracycline and furazolidone， and the control group was treated by rabeprazole， colloidal bismuth pectin， amoxicillin and clarithromycin. The H.pylori eradication rate and incidence of adverse reactions in the two groups was compared. Results   The H.pylori eradication rate was 91.84% in the control group， which was 96.97% in the experimental group， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. There were no adverse reactions during treatment in both groups. Conclusion   Compared with rabeprazole， colloidal bismuth pectin， amoxicillin and clarithromycin， the eradication rate of rabeprazole， colloidal bismuth pectin， tetracycline and furazolidone combination is higher， and there are no adverse reactions in two regimens. It could be used as a clinical optimal treatment for the eradication of H. pylori.

【Key words】 Helicobacter pylori; Eradication effect; Antibiotics; Proton pump inhibitors

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， H.pylori）感染是慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关组织的胃低度恶性B细胞淋巴瘤等疾病发生的重要原因， 随着人们对H.pylori感染相关疾病认识的普及， 根除H.pylori在临床治疗上已十分普遍。我国大部分地区H.pylori感染率较高， 平均达50%～80%[1]， 推荐用于根除H.pylori的6种抗生素中， 目前报道克拉霉素耐药率达20%～50%， 甲硝唑耐药率为40%～70%， 左氧氟沙星耐药率为20%～50%[2-9]。H.pylori可对这些抗菌药物发生二重、三重或更多重耐药[2-4]， 有研究报道克拉霉素和甲硝唑双重耐药率>25%[5， 6]， 但存在一定的地区差异[9， 10]。随着H.pylori耐药率的不断上升， 标准三联疗法H.pylori的根除率已低于或远低于80%[11， 12]。因此， 探索出更有效的新型治疗方案成为临床研究的重点之一。本试验通过对经典药物给予新的配伍方式， 得出的两组四联根除H.pylori的不同组合方案进行的对照研究， 探讨适合本地区、H.pylori根除率更高的抗H.pylori方案， 希望对临床工作有一定的指导意义。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择2017年1月～2018年6月北京京煤集团总医院门诊及病房就诊的82例H.pylori阳性患者为研究对象， 纳入标准：①年龄在20～70岁;②既往未接受过根除H.pylori治疗;③13C尿素呼气试验检查阳性和（或）胃窦黏膜活检阳性的患者;④满足以下条件：a.必须根除：消化性溃疡， 胃早癌术后， 胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤， 慢性非萎缩胃炎伴局部萎缩、糜烂， 慢性萎缩性胃炎;b.支持根除的：慢性胃炎伴消化不良症状的， 需要长期使用非甾体消炎药， 胃癌家族史， 特发性血小板减少性紫癜， 原因不明的缺铁性贫血， 其他H.pylori相关性胃病;c.个人要求治疗。排除标准：①1个月前应用过H2受体抑制剂、铋剂、质子泵抑制剂， 或者任意一种抗生素者;②妊娠期女性、哺乳期女性或有生育计划者;③患者同时服用非甾体类药物、血小板聚集抑制剂、抗凝药物等胃肠黏膜损害药物;④对雷贝拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素、四环素、呋喃唑酮药物过敏者;⑤年龄≤20岁或≥70岁者;⑥患者存在严重的心、脑、肺、肝、肾疾病， 且可能影响本研究的观察评效;⑦患有消化系统肿瘤、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者;⑧精神疾病患者， 有严重的神经官能症的患者， 不能较好配合本实验的患者， 以及不能正确表述的患者;⑨急性消化道出血者;⑩停药1个月内服用任一种抑酸药物或抗生素者;曾接受过H.pylori根除治疗者。采用隨机数字表法将患者分为试验组（33例）与对照组（49例）。对照组男23例， 女26例， 平均年龄（52.98±10.63）岁;试验组男14例， 女19例， 平均年龄（55.00±9.71）岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。

1. 2 治疗方法 对照组采用雷贝拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素四联药物治疗， 雷贝拉唑20 mg、胶体果胶铋300 mg、阿莫西林1000 mg、克拉霉素500 mg， 2次/d， 口服;试验组采用雷贝拉唑、胶体果胶铋、四环素、呋喃唑酮四联药物治疗， 雷贝拉唑20 mg、胶体果胶铋300 mg、四环素500 mg、呋喃唑酮100 mg， 2次/d， 口服。

1. 3 观察指标及疗效判定标准 比较两组患者H.pylori根除率以及不良反应发生率。停药28 d后， 通过13C尿素呼气试验检测H.pylori情况， 结果为阴性表示根除有效。

1. 4 统计学方法 采用SPSS21.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组H.pylori根除情况比较 对照组H.pylori根除率为91.84%， 试验组H.pylori根除率为96.97%， 两组比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2. 2 两组患者不良反应发生情况 两组患者治疗期间均无不良反应发生。

3 讨论

目前随着H.pylori感染率、耐药率的不断增高， H.pylori感染的治疗近年来已成为在消化系统疾病研究领域中备受关注的热点。根除H.pylori的理想情况是：①根除率>90.00%;②疗程在7～15 d;③患者依从性好;④无严重不良反应;⑤H.pylori耐药率低;⑥治疗费用较低[13]。根除H.pylori失败的主要原因是抗菌药物耐药性大、质子泵抑制剂代谢速度快、患者治疗依从性差等， 由此导致根除率降低30.00%左右[14]。质子泵抑制剂作为一种常用的抑酸药物， 通过抑制对胃壁细胞酸分泌起作用的H+-K+-ATP酶， 抑制胃酸分泌， 提高胃液的pH值， 使H.pylori的生长环境改变， 不利于其生存， 同时胃液pH值的升高可以降低抗生素分解， 使抗生素起到更强的抗菌作用。其中雷贝拉唑受CYP2C19多态性影响较小[15]， 很少发生药物的相互作用， 还能联合β内酰胺类等抗生素发挥协同抗H.pylori作用[16]。

近年来， H.pylori对克拉霉素的耐药性逐渐上升[17]。2012年马斯特里赫特Ⅳ-佛罗伦萨共识报告（Maastricht-Ⅳ）[18]指出， 在克拉霉素耐药率>15%～20%的地区， 均应进行药物敏感试验， 如不能进行药敏试验则不应使用含有质子泵抑制剂和克拉霉素的三联疗法， 推荐一线治疗方案应为含有铋剂的四联疗法。胶体果胶铋是一种果胶与铋生成的复合物， 其组成不定， 可在胃黏膜（尤其是对炎症表面、溃疡面有较强的亲和力）上形成一层保护膜， 增强胃黏膜的屏障作用， 对胃酸、胃蛋白酶的侵袭起到防御作用， 并刺激内源性前列腺素和表皮生长因子的产生， 使受损的黏膜快速愈合， 胶体果胶铋亦可以刺激胃肠黏膜上皮细胞分泌黏液， 使上皮细胞快速自我修复。同时胶体果胶铋可沉积于H.pylori的细胞壁， 使菌体内出现不同程度的空泡， 导致细胞壁破裂， 并抑制细菌酶的活性， 干扰细菌的代谢， 使细菌对人体的正常防御功能变得更为敏感， 起到辅助杀灭H.pylori的效果。我国第五次全国H.pylori处理共识报告推荐铋剂四联（质子泵抑制剂+铋剂+2种抗菌药物） 作为主要的经验治疗根除H.pylori方案， 并表示根除方案不分一、二线， 初次治疗尽可能选择耐药率低的方案。初次治疗失败后， 可在推荐剩余方案中选择一种方案进行补救治疗。根据个人药物使用情况及当地的H.pylori抗菌药物耐药情况选择方案， 并权衡疗效、价格、安全等方面综合评估[19]。Maastricht-Ⅳ中推荐的方案均含有质子泵抑制剂和铋剂， 因此方案的选择其实就是抗菌药物组合的选择。目前我国H.pylori对阿莫西林（0～5%）、四环素（0～5%）和呋喃唑酮（0～1%）的耐药率仍很低[2， 3， 18， 19]。因此， 应用上述抗菌药物根除H.pylori目前不需考虑耐药问题， 且应用这些抗菌药物后不容易产生耐药， 故治疗失败后仍可应用。四环素与甲硝唑或呋喃唑酮的组合方案已得到推荐[11]， 尤其是对阿莫西林过敏的患者， 同时亦在寻找可替代克拉霉素且高效的抗生素。阿莫西林作为唯一一种用于根除H.pylori的β-内酰胺类药物， 主要通过触发细菌自溶酶的活性使菌体自溶， 并通过对细菌细胞壁粘肽合酶的抑制作用， 使其不能合成细胞壁粘肽， 进而破坏细菌胞壁， 使菌体死亡。克拉霉素是通过与菌体内的核糖体结合， 对菌体23S rRNA V区的多肽转移酶环起作用， 进而对多肽转移酶起到抑制作用， 并进一步对核糖体的移位过程产生影响， 使肽链停止延长， 抑制细菌蛋白质合成， 杀死菌体。四环素类药物利用细胞外膜蛋白的弥散作用以及细胞内膜上能量依赖性转移系统进入细胞内， 通过与核糖体30S亚单位A位特异性结合， 阻断氨基酰-tRNA与核糖体结和， 使肽链停止延长并抑制蛋白合成。呋喃唑酮是硝基呋喃类抗菌药物中的一种， 可以被许多酶（如NADPH硝基还原酶等）通过氧化还原电位差还原， 使细菌核糖体及其他大分子蛋白质受到干扰， 导致细菌代谢紊乱、DNA受损， 从而使菌体灭活， 其分子结构中含有较强氧化活性的烯键， 因此杀菌效果更强[20]。

呋喃唑酮对H.pylori有显著的抗菌作用， 不易产生耐药， 且不与甲硝唑产生交叉耐药， 呋喃唑酮在高甲硝唑耐药率的人群中仍然有效[21-23]。且目前关于其耐药性的报道尚未发现， 也未发现其对H.pylori连续传代培养出现耐药菌株。近年有研究发现， 四环素与其他抗菌药物联用时能够显著提高对H.pylori的根除率， 其对H.pylori基本无原发和由其诱发的继发性耐药[24-26]。因此本研究选择耐药率最低的雷贝拉唑、胶体果胶铋、四环素、呋喃唑酮为试验组， 并以雷贝拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素为对照组， 两组在比较根除H.pylori的療效过程中发现， 虽然两组根除率都达到了90%以上， 但试验组根除率高于对照组， 体现出四环素联合呋喃唑酮杀菌效果强、耐药率低、不良反应少， 值得在临床上推广使用， 且价格便宜、安全可靠， 可作为H.pylori感染患者的临床优选治疗方案。

本次研究结果显示， 对照组H.pylori根除率为91.84%， 试验组H.pylori根除率为96.97%， 两组比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗期间均无不良反应发生。

综上所述， 本研究由于样本量较小导致无统计学差异， 但试验组（雷贝拉唑、胶体果胶铋、四环素、呋喃唑酮）根除率高于对照组（雷贝拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素）， 对临床用药有一定的指导意义， 下一步考虑进一步扩大样本量， 得出更有意义的研究结论， 为临床用药提供更有力的依据。

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[收稿日期：2019-02-22]