拉莫三嗪联合草酸艾司西酞普兰治疗脑卒中后癫痫共病抑郁患者的临床研究

张珊珊 季一飞 张 翼 屈战利 周华勇

川北医学院第二临床医学院 四川省南充市中心医院神经内科，四川南充 637000

近年来，脑卒中的患病率及发病率逐年增加，虽然针对脑卒中的预防及治疗均取得较好的效果，使卒中后患者生存率显著提高[1]，但患者的致残率、并发症的发生率也随之增加。据统计，年龄超过60 岁的新诊断癫痫患者中，约50%由脑卒中所致[2]，而脑卒中后继发癫痫的患者共患抑郁的发病率为58.33%[3]，明显高于脑卒中后抑郁的发病率（33.5%）[4]。既往对于卒中后癫痫共病抑郁的认识不足，往往忽略了对情绪障碍的及时治疗，影响患者预后。拉莫三嗪是广谱抗癫痫药物，草酸艾司西酞普兰是治疗抑郁症的一线药物。本文旨在观察拉莫三嗪联合草酸艾司西酞普兰治疗脑卒中后癫痫共病抑郁患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年1 月～2018 年8 月四川省南充市中心医院（以下简称“我院”）收治的脑卒中后癫痫共病抑郁患者126 例作为研究对象，采用随机数字表法分为两组。对照组63 例，其中男32 例（50.7%），女31 例（49.2%）；平均年龄（63.63±5.55）岁；脑梗死36 例（57.1%），脑出血27 例（42.8%），脑卒中病程2 周～3 年，平均（1.85±0.54）年。观察组63 例，其中男30 例（47.6%），女33 例（52.3%）；平 均 年 龄（65.14±4.12 岁）；脑梗死38 例（60.3%），脑出血25 例（39.6%）；脑卒中病程2 周～3 年，平均（2.05±0.67）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：符合脑卒中后癫痫诊断标准[5-6]及抑郁症的诊断标准[7]。排除标准：①脑卒中前已有癫痫、抑郁症病史者；②其他脑部疾病及全身疾病所致癫痫者；③药物所致抑郁症及癫痫发作者；④失语、严重视、听功能及意识障碍不能配合者；⑤合并其他精神障碍疾病者。本研究均征得患者同意并签署知情同意书，且通过我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

两组患者均给予拉莫三嗪治疗（湖南三金制药有限责任公司，生产批号：211516）初始剂量25 mg/d；每2 周增加25 mg，分早晚各1 次，维持剂量100 mg/d。观察组患者在此基础上联用草酸艾司西酞普兰（灵北医药信息咨询有限公司，生产批号：20150163），初始剂量5 mg，1 次/d，1 周后加量至维持剂量10 mg，1 次/d，连续给药3 个月。

1.3 观察指标

采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）对患者抑郁状态进行评估[8]。HAMD 量表由24 个小项目组成。采用0～4 分的5 级评分法。结果判读：总分＜8 分，正常；8～20 分：可能有抑郁症；21～35 分，肯定有抑郁症；＞35分，严重抑郁症。

采用国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估脑卒中引起的神经功能损害程度[9]，量表由11 个小项目组成。评分范围0～42 分，评分越高，提示脑卒中后神经功能损害程度越重。

采用Barthel 指数评估量表（BI）评估患者日常生活活动度[10]。量表由10 个项目组成。评分标准：≥60 分：轻度残疾，生活基本自理；40～＜60 分：中度残疾，生活需要帮助；20～＜40 分：重度残疾，生活依赖明显；＜20 分：完全残疾，生活完全不能自理。

采用简易智能精神状态检查量表（MMSE）对患者的认知功能进行评估[11]。该表由30 个小项目组成。总分范围为0～30 分。结果判读：评分27～30 分，正常；＜27 分，认知功能障碍，其中21～26 分为轻度，10～20分为中度，0～9 分为重度。

比较两组患者用药前后癫痫发作的频率、药物不良反应及HAMD 量表评分、NIHSS 量表评分、BI、MMSE 量表评分。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后癫痫发作频率比较

治疗前，两组患者癫痫发作频率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的癫痫发作频率均较治疗前明显减少（P＜0.05），且观察组明显低于同期对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后癫痫发作频率比较（次/月，）

表1 两组治疗前后癫痫发作频率比较（次/月，）

2.2 两组治疗前后HAMD、NIHSS 评分比较

治疗前，两组HAMD、NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组HAMD、NIHSS 评分均低于治疗前（P＜0.05），且观察组明显低于同期对照组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后MMSE 评分及BI 比较

治疗前，两组MMSE 评分及BI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组BI 及MMSE 评分均较治疗前上升（P＜0.05），且观察组高于同期对照组（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者药物不良反应比较

两组患者的药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

3 讨论

卒中后癫痫是脑卒中常见并发症，根据发病时间不同，分为早发型癫痫及晚发型癫痫。早发型癫痫的发生与血脑屏障的破坏、脑组织缺血缺氧导致细胞内钠、钙离子浓度升高、脑水肿、脑代谢改变有关；晚发型癫痫则与神经胶质增生、瘢痕修复、选择性神经元丢失、神经变性、慢性炎性反应、突触可塑性改变等有关[5]。最新研究[3]发现，癫痫发作频率、NIHSS 评分、HAMA 评分是卒中后癫痫患者共病抑郁的危险因素。此外，患者社会、家庭地位的突然转变、对治疗效果的担忧、惧怕药物的副作用等多方面因素，也使患者易产生抑郁情绪。

表2 两组治疗前后HAMD、NIHSS 评分比较（分，）

表2 两组治疗前后HAMD、NIHSS 评分比较（分，）

注：HAMD：汉密尔顿抑郁量表；NIHSS：国立卫生研究院卒中量表

表3 两组治疗前后MMSE 评分及BI 比较（）

表3 两组治疗前后MMSE 评分及BI 比较（）

注：BI：Barthel 指数；MMSE：简易智能精神状态检查量表

表4 两组药物不良反应比较（例）

目前，卒中后癫痫共病抑郁是全球研究的热点之一，但其病理发病机制尚不清楚，可能包括：①脑卒中可导致5-羟色胺（5-HT）能神经元纤维受损害，影响5-HT、去甲肾上腺素神经递质通路的传导，导致单胺类神经递质释放减少[12]；②脑卒中使C 反应蛋白、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性细胞因子释放增加，引起机体炎性反应，抑制前额叶及基底节区5-HT 的合成[13]；③脑卒中后应激反应可使海马区谷氨酸的活性增加，脑源性神经营养因子（BNDF）的功能受抑制及BNDF 表达水平下降，从而抑制神经再生及突触的可塑性[14]；④脑卒中后机体的应激反应可激活下丘脑-垂体-轴（HPA），促肾上腺皮质释放激素的释放增加，导致HPA 负反馈环路受到抑制，进一步激活HPA，可直接损伤海马区神经细胞[13]。脑卒中后癫痫共病抑郁同时受到脑卒中、癫痫、抑郁3 种疾病的相互影响，其发病机制复杂，疾病的治疗也将更为困难，故在临床上要及时发现脑卒中患者是否共病抑郁，积极给予药物治疗，改善患者的预后。

草酸艾司西酞普兰为选择性5-羟色胺再摄取剂（SSRI），通过抑制5-HT 再摄取，有效改善卒中患者抑郁症状[15]。西酞普兰在低剂量时具抗惊厥作用，超高剂量或过量给药时，具促惊厥作用[16]。本研究发现常规剂量的西酞普兰不仅可改善患者的抑郁症状，且不增加癫痫再发的风险。其主要作用机制可能是西酞普兰可提高海马区多巴胺（DA）和5-HT 的表达水平，特别是5-HT3 受体可以刺激海马的GABA 能抑制性中间神经元，从而提高阵挛性癫痫发作阈值，减少癫痫发作[17]。

Conrad 等[18]发现，NIHSS 评分越高，脑卒中后发生癫痫发作的可能性越大，其认知能力、生活自理能力越差，可能导致或加重抑郁。本研究发现，草酸艾司西酞普兰联合拉莫三嗪治疗可促进患者的神经功能及认知功能的恢复，提高患者生活质量。其作用机制可能是：西酞普兰可通过促进神经发生、神经细胞迁移和缺血脑梗死周围区域的微血管生成来促进脑卒中后神经功能的恢复[19-20]；可通过改善应激及炎性反应、减少神经细胞凋亡及改变代谢产物来实现对神经的保护作用[21-23]；也可通过引起脑源性神经影响因子（BNDF）的表达增加，促进神经突触的形成及神经元的重塑，改善神经功能及认知功能[3]。此外，两组患者在治疗期间，药物不良反应少，且两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示药物的安全性好。

综上所述，拉莫三嗪联合草酸艾司西酞普兰可改善患者的抑郁症状，促进认知功能及神经功能的恢复，提高患者生活质量，且不增加癫痫再发的风险，安全性好，值得临床推广，但在临床中使用时，需注意西酞普兰的剂量不能过量，以免药物副作用的发生。