绝经后2型糖尿病病人CTX及PINP与血清总胆红素的相关性研究

骨质疏松常并发于糖尿病病人，尤其是绝经后2型糖尿病(T2DM)病人，骨折风险更高[1]。骨质疏松症导致的疼痛不仅降低了病人的生活质量，而且骨质流失和骨结构的破坏也导致骨折的风险上升。因此，辨别绝经后T2DM病人骨质疏松症的保护因子，有助于预测绝经后T2DM病人骨质疏松症的发生和发展，以及为抗骨质疏松药物的研发提供基础。目前发现，氧化应激与多种疾病有关，如：动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性神经系统疾病等的发生发展，氧化应激也是促进骨质流失进而导致骨质疏松的重要机制[2]。有研究表明，氧化应激对破骨细胞和成骨细胞功能有重要的影响，氧化应激和低水平的抗氧化状态可以提高破骨细胞活性，促进骨质流失和升高骨转换率，进而导致骨质疏松的产生[3]。胆红素已被证明是在生理条件下一种有效的抗氧化剂[4]，无论是结合胆红素还是游离胆红素，都可以抑制氧化低密度脂蛋白和其他脂质，并消除氧自由基[5]。目前认为骨转换标志物骨代谢指标Ⅰ型前胶原氨基末端(N 端)前肽(procollagen type Ⅰ N-terminalpropetide，PINP)、Ⅰ型胶原C端肽(typeⅠcollagen carboxyterminal peptide，CTX)相对于骨密度特异性高，稳定性好，已成为公认的评估骨质情况的敏感指标[6]。本研究通过分析129例住院绝经后T2DM病人的总胆红素(TBIL)水平与骨吸收指标CTX、骨形成指标PINP的相关性，探究绝经后T2DM病人血清TBIL水平与骨代谢的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2015年11月—2016年4月就诊于我院内分泌科的绝经后T2DM病人129例。糖尿病诊断标准按照1990年世界卫生组织(WHO)标准，病人年龄51～74岁。全部病例均除外急慢性肝肾疾病、风湿免疫性疾病、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病、应用激素和影响骨代谢药物者。根据病人骨密度(BMD)测定值分为两组，即骨量正常组(NO组)54例和骨量减低或骨质疏松组(OD组)75例。

1.2 研究方法 一般资料和临床指标检测。测量身高、体重，计算体质指数(BMI)；采用高压液相离子交换层析法测定糖化血红蛋白(HbA1c)；分析仪检测血脂全套及肝肾功能；用ELISA 法测定受试者CTX及PINP。

1.3 骨密度值测定 由骨密度技师采用美国GE公司生产的LUNAR型双能X线骨密度仪，分别测量腰椎(L2-4)和右侧股骨颈的骨密度，取其平均值。骨质疏松症(OP)的诊断标准按照1994年WHO推荐的诊断标准，骨密度T值>-1 SD为骨量正常，-2.5 SD-1.0，OD组：T≤-1.0 SD。

2 结 果

2.1 NO组和OD组临床资料比较 NO组BMI、TBIL高于OD组，而年龄、PINP、CTX、碱性磷酸酶(ALP)水平较OD组低(P<0.05)；OD组的糖尿病病程、绝经时间、血钙和HbA1c与NO组差异无统计学意义(P>0.05)。 详见表1。

2.2 血清TBIL与PINP及CTX水平的关系 将TBIL和PINP、CTX行相关性分析，结果显示：TBIL与PINP及CTX均呈负相关(r分别为-0.410，-0.316，P<0.05)。

表1 NO组和OD组临床资料比较(±s)

3 讨 论

传统的对胆红素与骨质疏松症的相关性研究多针对有肝病的病人，肝病病人血清胆红素水平与骨密度呈负相关[7]。骨密度降低是肝脏疾病的常见并发症，称为肝性骨营养不良，长期肝功能障碍的病人骨质疏松症的患病率在20%以上[8]。由于胆红素是肝功能指标，所以对已有肝病病人的研究或许仅仅反映了肝脏疾病导致骨质疏松症的严重程度，而无法表明胆红素与骨质疏松直接相关，而目前国内外在这方面的研究仍较少。

本研究在对129例无肝病的绝经女性T2DM病人以骨密度为标准的分组分析中发现，NO组的TBIL水平高于OD组。Bian等[9]对918例绝经后无肝病女性的骨质疏松症影响因素的横断面研究也证实，对于无肝病人群，血清总胆红素可能是应对未来骨质流失的保护性因素。

临床研究已经表明，骨质疏松的发生与高骨转换有着密切的关系[10]，可以通过对骨转换指标的检测评估骨丢失率及病人的骨折风险[11]。PINP是由原胶原以整分子从成骨细胞分泌到胞外介质时，分子一端的前肽被氨基端蛋白酶切移去而产生[12]，PINP已经被国际骨质疏松研讨会推荐为一种敏感的骨形成指标[13]。CTX是Ⅰ型胶原纤维进一步分解的产物，破骨细胞活性越强其产生得越多，CTX的检测简便快捷，因此CTX作为评价骨吸收和破骨细胞活力的指标显得日益重要[14]。

本研究对TBIL水平与PINP及CTX水平的相关性进行分析，结果显示TBIL水平与PINP、CTX负相关。随着TBIL水平的升高，PINP及CTX呈下降趋势，破骨细胞活动减弱，骨吸收率降低，骨转换水平降低。说明胆红素可能有防止骨质流失的作用。

胆红素的这种保护作用可能通过抗氧化作用实现。氧化应激可以刺激破骨细胞增殖，从而增强骨吸收作用，导致骨量减低[15]。氧化应激通过促进骨形成过程中相关细胞，使其产生巨噬细胞集落刺激因子、骨保护素及RANKL等相关调节因子，间接促进破骨细胞的分化和成熟，延缓破骨细胞凋亡，促进破骨细胞相关基因的表达，导致骨吸收增强和骨转换增高[16]。而现有研究已证明，在正常生理范围内，胆红素是体内一种重要的生理性抗氧化剂，提高整体抗氧化水平，增加机体对氧自由基的清除，减少氧自由基对人体细胞的氧化损伤[17]。有研究表明，胆红素可以通过催化CO和血红素从而升高体内一氧化氮(NO)的水平，清除体内氧自由基，达到降低氧化应激对细胞的损伤。胆红素还可以直接与氧自由基结合，清除活性氮及次氯酸，并且与另一抗氧化剂维生素E协同达到保护细胞的作用[18]。

另一个可能的机制是，炎症反应具有促使破骨细胞生产和提高骨吸收率的作用[19]，而胆红素及其代谢过程中产生的某些酶类可以降低机体炎性反应。Wang 等[20]研究中，在给大鼠腹腔注射胆红素后，大鼠NO、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮合酶(iNOS)水平降低，转氨酶降低，表明胆红素具有减轻炎症反应的作用。血红素加氧酶(HO)是血红素分解代谢过程中的限速酶，HO-1是血红素加氧酶的一种分型。Kawamura 等[21]发现，HO-1可以显著抑制炎症介质的产生，发挥抗炎作用。

综上所述，TBIL可能通过抗氧化作用和抗炎作用而起到降低骨吸收率和骨转换，延缓骨量流失，从而对绝经后女性T2DM病人的骨质疏松症发生发展起到一定保护作用。但由于本研究观察对象主要来自就诊于我院内分泌科的病人，且样本量较小，因此尚需进一步大范围的、大样本的研究来证实TBIL对骨代谢的影响。