以精神障碍为首发症状的肝豆状核变性病人临床特点分析

肝豆状核变性又称Wilson病(WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，可引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾功能损害及角膜K-F环[1]。本病以精神障碍为首发症状者较少见，临床所表现出的精神症状也复杂多样，容易被误诊、漏诊。为了增加临床医生对以此类病人的了解，现将2012年1月—2017年12月在我院住院的以精神障碍为首发症状并最终诊断为WD的24例病人临床资料分析如下。

1 资料与方法

1.1 观察对象 收集2012年1月—2017年12月在安徽中医药大学第一附属医院神经内科确诊的以精神障碍为首发症状的WD病人24例。整理临床资料，包括性别、年龄、职业、婚姻状况、家族史及病程情况等。

1.2 研究方法 对入组病人的一般资料、首发临床症状、辅助检查、诊断及治疗情况进行回顾性分析。

1.3 诊断标准 参照2008年肝豆状核变性的诊断与治疗指南[2]。诊断依据：①肝病史、肝病症状或锥体外系表现；②血清铜蓝蛋白显著减低和(或)肝铜增高；③角膜K-F环；④阳性家族史。符合诊断依据中①②③或①②④可确诊WD病。

1.4 中国精神障碍分类与诊断标准 参照CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准[3]。符合肝豆状核变性所致精神障碍的4条诊断标准：①符合脑变性病所致精神障碍的诊断标准；②有肝硬化、肌张力增加、震颤、角膜K-F环等症状体征；③有进行性智能减退、情感障碍、幻觉、妄想，或人格改变等精神症状；④实验室检查有铜代谢障碍的证据。

1.5 统计学处理 数据采用SPSS 18.0统计软件分析，计量资料使用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料 24例WD病人中，男13例(54.17%)，女11例(45.83%)；年龄12～52(24.88±9.35)岁；职业：工人1例，个体2例，教师2例，学生10例，无业9例；婚姻状况：已婚7例，未婚16例，离婚1例；有家族史3例，但无父母近亲婚配史；病程在16 d至11年，平均(21.5±8.44)个月。

2.2 临床表现

2.2.1 首发症状 WD所致的精神障碍按精神障碍症状学分为思维障碍、感知觉障碍、智能障碍、情感障碍、动作行为障碍、注意障碍、记忆障碍及人格障碍等8个方面[4]，WD病人以精神障碍为首发的临床表现是上述方面的综合体现，以其中1种或几种临床表现最为突出。详见表1。

2.2.2 非精神障碍的伴随症状(见表2)

2.3 发病诱因 24例中争吵后发病4例(16.67%)，外伤后发病2例(8.33%)，惊吓后发病1例(4.17%)，生育后发病1例(4.17%)，余16例(66.67%)无明显诱因。

2.4 辅助检查

2.4.1 实验室检查 血清铜蓝蛋白<200 mg/L者22例(91.67%)，血清铜含量<14.7 μmol/L者20例(83.33%)，血清铜氧化酶活力<0.2光密度者19例(79.17%)，24 h尿铜≥100 μg者8例(33.33%)，肝功能异常者21例(87.50%)。

表1 24例WD病人的精神障碍临床症状分布(n=24 )

表2 24例WD病人的非精神障碍临床症状分布

2.4.2 影像学检查 行头颅核磁共振(MRI)扫描14例：5例(35.71%)正常，6例(42.86%)示脑室对称性扩大、皮质萎缩，9例(64.29%)示双侧基底节低密度改变，4例(28.57%)示双侧豆状核低密度改变，2例(14.29%)示半卵圆中心低密度改变，2例(14.29%)示脑干低密度改变，1例(7.14%)示丘脑低密度改变。B超示不同程度的肝实质异常声像改变24例(100.00%)，脾脏肿大16例(66.67%)，肾脏皮质回声增粗、增强10例(41.67%)，慢性胆囊炎6例(25.00%)，胆囊壁水肿2例(8.33%)。

2.5 误诊情况 24例中首次就诊时误诊者20例(83.33%)，误诊为情感性障碍10例(41.67%)，精神分裂症4例(16.67%)，人格改变3例(12.50%)，诊断不明者3例。其中以情感性障碍最多。

2.6 治疗及预后

2.6.1 治疗 ①排铜治疗：本组24例中接受二巯丙磺酸钠治疗11例，治疗剂量为5 mg/(kg·d)；青霉胺1例，剂量为750～1 000 mg/ d，二者联用12例。②抗精神病药物：加用精神药物辅助治疗者18例，其中使用氯硝西泮10例，奋乃静6例，佐匹克隆4例，舒必利3例，氯氮平3例，奥氮平1例。③中医药：使用中医辨证施治治疗14例，痰火扰心型7例，痰瘀互结证4例，气血两亏型2例，肝肾阴虚型1例。④24例病人均配合保肝药物，并给予高氨基酸、高蛋白、低铜饮食。

2.6.2 疗效与预后 24例中显效15例(62.50%)，临床症状基本消失，肝功能恢复正常，社会适应良好；有效8例(33.33%)，临床症状大部分消失，肝功能恢复正常，生活大部分可自理；无效1例(4.17%)，临床症状无改善或改善不明显。

3 讨 论

国内肝豆状核变性诊断与治疗指南将WD根据临床表现分为肝型、脑型、其他类型及混合型。其中以精神障碍为首发临床表现者归入脑型。蔡永亮等[5]研究表明本病以精神障碍为首发临床表现者占14%～25%。其精神障碍的表现形式多样，张印等[6]收集报道了5例误诊为精神分裂症的WD病人，孙雅娜等[7]报道2例以抑郁为首发临床表现的WD病人，王玉娇等[8]发现1例以紧张症为首发临床表现的WD病人，张永强[9]报道以躁狂为首发症状的WD 1例。此类WD首发精神障碍的个案报道多见，但存在样本量少、病史资料不全、缺乏统计学分析等问题，故本研究收集24例首发精神障碍的WD病人临床资料，总结分析其临床特点。

本组24例数据分析显示，首发为精神障碍的WD病人性别间差异性不大，发病年龄多集中在青年，起病隐匿，病程多数较短。情感障碍在本组病例中最为多见，具体表现为焦虑、低落、情绪不稳、欣快等。崔园园等[10]指出以精神障碍为首发症状的WD病人最初发病时症状多归为情感障碍，朱春记等[11]研究报道本病无论是早期，还是进展期，均可出现精神障碍，且精神症状表现多种多样，其中以情感障碍最多见。这些均与本组病例资料相符。本组24例病人头部MRI平扫提示脑萎缩，双侧基底节区、豆状核、丘脑、脑干及半卵圆中心对称性异常信号，B超提示铜沉积致相关内脏病变，这与齐旭红等[12]、喻绪恩等[13]、胡纪源等[14]研究结果相似。

WD首发以精神障碍的具体发病机制尚无定论。Spyridi等[15]认为WD精神障碍发病机制可能是额叶皮质下脑功能回路的结构变化而导致精神症状发生。Kaladjian等[16]提出WD精神障碍的发病机制是额叶H边缘系统环路受损所致。周香雪等[17]表明WD首发精神症状的机制可能与铜在脑内沉积导致基底节、皮层等相关结构受损及对铜毒性有关。Portala等[18]提出有关基因的多种突变可解释临床症状包括精神症状的多样性和对排铜反应的不一致性。因此，病因治疗应作为主要治疗方案，指南提出螯合剂及锌的运用可有效缓解精神症状及锥体外系症状。同时，周香雪等[19]指出脑型WD在青霉胺治疗过程中容易因用量等问题导致精神症状加重，故一般不考虑青霉胺单独使用治疗以精神障碍为首发症状的WD病人。徐银等[20]通过研究证实，奥氮平对WD精神障碍具有疗效显著、起效快、副反应较小等优点，是一种可以推荐使用的较为安全有效的治疗药物。小剂量抗精神药物的使用可进行相应的辅助治疗。于露等[21]研究表明由于西药毒副作用大，中药起效慢且排铜力量弱，临床采用中西医结合的方法治疗疗效显著。

中医学中无肝豆状核变性的病名，既往大多是根据其临床表现不同分别归属于“身摇振”“强直”“颤振”“癫狂”“黄疸”“癥瘕积聚”“臌胀”等病证范畴[22]。杨文明等[23]认为WD发病是由于肝肾阴虚、铜毒内聚、湿热蕴结、痰瘀阻滞，病位在肝肾。李祥等[24]认为WD表现出的精神障碍分为“癫证”“狂证”两个范畴，癫证主要临床表现为精神抑郁，表情淡漠，喃喃自语，善悲欲哭，治以行气疏肝，化痰开窍，而狂证主要临床表现为心烦失眠，詈骂叫号，狂躁妄动，治疗当以镇肝泻火、清心豁痰为主。吴鹏等[25]研究表明有精神症状的WD病人中医分型以痰瘀互结证、肝肾阴亏证和痰火扰心证为主，与本组病例表现大致相似。

WD作为目前少数几种可治的神经系统遗传性疾病之一，早诊断、早治疗、终身治疗是与病人预后相关的重要因素[26]。本病伴精神症状极为常见，但作为首发症状较少，且发作时与精神科的常见症状相似，极易造成误诊。因此，医生在临床上碰到首发临床表现为精神障碍，伴有锥体外系症状或其他脏器损害的病人，应积极追问病人病史，进行详细神经科查体并完善头颅MRI、角膜K-F环检查等，以减少本病的漏诊和误诊。