两种钙拮抗剂用药方案对SAH病人脑血管痉挛发生率、生活质量及实验室指标的影响

蛛网膜下腔出血(SAH)是一类因脑血管病变导致管腔破裂，血液流入蛛网膜下腔而引起的神经系统常见疾病。流行病学报道显示，SAH病人占脑血管疾病的7%～11%，其中颅内动脉瘤是最主要致病因素[1-2]。SAH 病人术后常易合并脑血管痉挛，加重缺血性脑损伤，导致再出血甚至死亡，严重威胁病人生命安全[3]。以尼莫地平为代表的钙拮抗剂是目前针对SAH病人继发脑血管痉挛的主要预防药物之一，已被证实具有良好近远期疗效，但对于其用药方式选择方面尚无统一标准[4]。本研究观察2013年3月—2016年3月收治的100例SAH病人，分别给予尼莫地平静脉输注与脑池灌注辅助治疗，探讨两种钙拮抗剂用药方案对SAH病人脑血管痉挛发生率、生活质量及实验室指标的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年3月—2016年3月收治的100例SAH病人，以随机数字表法分为对照组和观察组，每组50例。对照组：男18例，女32例；年龄46～73(56.22±6.70)岁；根据WFNS分级标准划分：3级30例，4级20例；根据动脉瘤发生位置划分：大脑中动脉14例，前交通动脉23例，后交通动脉13例。观察组：男16例，女34例；年龄45～71(56.10±6.67)岁；根据WFNS分级标准划分：3级28例，4级22例；根据动脉瘤发生位置划分：大脑中动脉12例，前交通动脉24例，后交通动脉14例。两组病人临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.1.1 纳入标准 经头颅CT或数字减影血管造影(DSA)确认颅内动脉瘤继发SAH；发病后72 h行夹闭栓塞术；年龄45～75岁；WFNS分级3～4级；研究方案经医院伦理委员会批准；病人家属签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 多发动脉瘤难以完全夹闭；其他原因导致脑血管痉挛；颅内血管异常；肝肾功能不全；长期应用激素类药物；糖尿病；精神系统疾病；凝血功能障碍；临床资料不全。

1.2 治疗方法 两组均行气管插管机械通气、抗感染、脱水、营养神经及纠正水电解质平衡紊乱。对照组采用尼莫地平林格氏溶液静脉泵注治疗，泵注速率为2～4 mL/h。观察组采用尼莫地平林格氏溶液脑池灌注，灌注量为20 mL/h。尼莫地平均为山东潍坊制药厂有限公司生产，规格10 mL∶2 mg，国药准字H20054517，尼莫地平林格氏溶液浓度为0.01 mg/mL。两组治疗时间均为48 h。

1.3 观察指标 ①术后7 d脑血管痉挛发生率；判定标准为术后意识状态恶化，或新发局灶定位性体征[5]；②术后7 d再出血率；③意识状态评价采用格拉斯哥昏迷(GCS)评分[5]，评价内容包括睁眼、语言及运动反应，总分15分，分值越低提示意识状态越差；④日常生活质量评价采用Barthel指数评分[5]，总分100分，分值越高提示日常生活质量越佳；⑤实验室指标包括血清基质金属蛋白酶(MMP-9)、红细胞生成素(EPO)、S-100钙结合蛋 Bβ(S-100β)水平，均采用酶联免疫吸附法进行检测；检测仪器采用瑞士Roche公司生产Cobas c311型全自动生化分析仪；⑥术后脑积水发生率。

2 结 果

2.1 两组脑血管痉挛发生率比较 观察组脑血管痉挛发生率低于对照组(4.00%与20.00%，P<0.05) 。

2.2 两组再出血率和死亡率比较 观察组再出血率和死亡率均显著低于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组再出血率和死亡率比较 例(%)

与对照组比较，1)P<0.05

2.3 两组治疗前后GCS评分和Barthel指数评分比较 观察组治疗后GCS评分和Barthel指数评分均高于对照组及本组治疗前(P<0.05)。详见表2。

表2 两组病人治疗前后GCS评分和Barthel指数评分比较(±s) 分

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.4 两组治疗前后实验室指标水平比较 观察组治疗后MMP-9、EPO及S-100β水平均优于对照组及本组治疗前(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后实验室指标水平比较(±s) ng/mL

与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较；2)P<0.05

2.5 两组脑积水发生率比较 观察组脑积水发生率低于对照组(10.00%与26.00%，P<0.05)。

3 讨 论

目前世界范围内SAH年发生率可达10～35 /10万人，而作为病人主要严重并发症之一，脑血管痉挛多于SAH发生后3～5 d出现[6]。已有研究显示，SAH后脑血管痉挛病人可见颅内动脉显著收缩，脑组织血流灌注量减少，进而诱发神经功能迟发性障碍[7-8]，同时脑血管痉挛还能够引起神经组织微循环障碍，抑制红细胞流动性，提高血小板聚集水平，增加血液黏稠度，进一步加重神经元缺血缺氧状态，最终导致神经细胞二次损伤。目前医学界对于SAH后脑血管痉挛发病机制尚未完全阐明，大部分学者认为脑血管平滑肌细胞内Ca2+超载在其病情进展过程中发挥着关键作用[9]。

尼莫地平是目前脑血管痉挛主要预防药物之一，已被美国卒中协会作为一线药物列入指南[10]；作为经典钙拮抗剂之一，其可经血药屏障与神经元钙离子通道受体紧密结合，对外钙内流进行高效调控，从而达到促进受损神经元功能恢复和增强脑组织缺氧耐受性的目的；此外尼莫地平还能够通过抑制血管平滑肌收缩进一步提高局部抗痉挛效应[11]。已有研究显示，预防SAH后脑血管痉挛发生关键在于早期尽可能清除颅内积血，但单纯依赖手术难以达到满意促血肿吸收效果。而尼莫地平脑池灌注可通过持续腰大池引流，提高蛛网膜下腔中积血引流效果，降低脑血管痉挛发生风险[12]；同时尼莫地平直接作用于脑组织，更有助于降低脑血管平滑肌细胞内Ca2+进入量，降低血管平滑肌收缩水平[13]。

本研究结果中，观察组脑血管痉挛发生率、再出血发生率及死亡率均低于对照组(P<0.05)；观察组治疗后GCS评分和Barthel指数评分均高于对照组及本组治疗前(P<0.05)，提示尼莫地平脑池灌注用于SAH病人有助于降低脑血管痉挛、再出血及死亡风险，改善意识状态及提高生活质量；观察组治疗后MMP-9、EPO及S-100β水平均优于对照组及本组治疗前(P<0.05)，表明SAH病人术后给予钙拮抗剂脑池灌注可对MMP-9、EPO及S-100β水平进行有效调节，这可能是用药方式具有更佳预防效果机制所在。已有研究显示，脑血管疾病病人外周血MMP-9水平显著增加，且与血肿病灶体积呈正相关[14]；同时其在诱发脑血管炎症反应和痉挛方面作用亦被证实。有学者报道显示，EPO能够有效调节脑血流灌注量、加快血管内皮细胞增殖进程，降低血管平滑肌Ca2+内流，并有助于降低血管炎症因子，这些均是脑血管痉挛发生的重要保护因子[15]。而近年来报道显示，在颅脑损伤或脑血管疾病发生后，在白介素-1(IL-1)刺激下S-100β量显著提高，可加重局部神经元毒性作用，增加脑血管痉挛发生风险[16]。

脑积水是SAH后常见并发症之一，相关报道显示，发生率可达28%～42%[12]。本研究结果中，两组病人脑积水发生率均较低，可能与腰大池引流应用密切相关；同时观察组脑积水发生率低于对照组(P<0.05)，证实钙拮抗剂脑池灌注用于SAH病人治疗有助于降低脑积水发生风险，改善疾病远期预后，而这一优势与脑池灌注具有脑脊液置换效应密切相关[11]。

综上所述，钙拮抗剂脑池灌注用于SAH病人治疗可有效避免脑血管痉挛发生，降低再出血和死亡风险，减轻神经功能损伤，提高生活质量，并有助于调节MMP-9、EPO及S-100β水平，价值优于静脉输注治疗。