加味红龙夏海汤联合硫酸氢氯吡格雷片对高血压合并颈动脉粥样硬化病人粥样斑块、血脂和血清ET、NO水平的影响

高血压是指体循环动脉血压异常增高导致血液对动脉壁冲击力增加，动脉受累的临床综合征，也是导致动脉粥样硬化的高危因素[1]。动脉粥样硬化是指动脉受累以致动脉内膜积聚复合糖类、沉着类脂质粥样、出血形成血栓，进而发生纤维组织增生、钙质沉着，引发动脉钙化，导致动脉壁增厚变硬并弹性退减的非炎症病变[2]，是心脑血管类疾病发病的重要基础[3]。目前临床多采用钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂等药物治疗高血压合并颈动脉粥样硬化[4]。中医学针对高血压合并颈动脉粥样硬化发病机制，认为治本在于脏腑，治标需化痰祛瘀，采用加味红龙夏海汤治疗能够平肝潜阳、祛瘀消痰[5]。基于此，本研究采用加味红龙夏海汤联合硫酸氢氯吡格雷片治疗高血压合并颈动脉粥样硬化病人，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 入选标准

1.1.1 纳入标准 发病年龄40～75岁；符合西医或(和)中医诊断标准者；颈动脉分叉部或(和)颈部双侧总动脉远端或(和)颈内动脉起始部任一处有粥样斑块形成者；经医院伦理委员会批准，均自愿签署知情同意书者。

1.1.2 排除标准 继发性高血压者；对本研究所使用药物内成分有禁忌证或过敏者；凝血功能障碍者；伴严重自身免疫性疾病者；伴严重心脑血管疾病或肝肾功能障碍或恶性肿瘤性疾病者；精神障碍不能正常交流者；妊娠及哺乳期妇女。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国高血压防治指南(2010年修订版)》[6]诊断。血压(收缩压和/或舒张压)≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；参考美国心脏协会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)的冠心病和其他动脉粥样硬化血管病病人二级预防指南(2011更新版)[7]诊断标准，颈动脉内膜中层厚度(intimal medial thickness，IMT)≥1.0 mm。

1.2.2 中医诊断标准 参考《中医内科常见病诊疗指南(2008年)》[8]和《中药新药临床研究指导原则(2002年)》[9]拟定标准。主症：头痛且胀，头晕目眩，胸闷烦恶。次症：头如裹，耳鸣或耳聋，口苦口干，面红目赤，腰膝酸软，汗出等。舌脉：舌淡苔白且脉沉细弱，或舌胖苔腻脉滑，或舌红少苔且脉弦细而数，或舌质紫暗有瘀斑脉涩。同时具备以上主症、次症及舌脉≥1项者即可确诊为高血压。

1.3 临床资料 选取2015年2月—2017年9月我院收治的高血压合并颈动脉粥样硬化病人114例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各57例。观察组，男32例，女25例；年龄42～74(55.68±7.87)岁；高血压病程5～9 (5.98±1.25)年；体质指数23.11～28.03(25.56±2.64)kg/m2。对照组，男30例，女27例；年龄40～71(54.55±8.04)岁；高血压病程4～8 (5.57±1.33)年；体质指数22.67～27.93(24.99±3.15)kg/m2。两组性别、年龄、高血压病程等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.4 方法

1.4.1 对照组 给予苯氨氯地平片(广东彼迪药业有限公司，国药准字H20057316，5 mg×14片)、厄贝沙坦片(扬子江药业集团北京海燕药业有限公司，国药准字H20100164，75 mg×12片)、硫酸氢氯吡格雷片[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20130083，75 mg×7片]等药物控制血压。轻度高血压予以每次苯氨氯地平片5 mg+硫酸氢氯吡格雷片75 mg，1次/日；中度高血压予以每次苯氨氯地平片5 mg+厄贝沙坦片75 mg+硫酸氢氯吡格雷片75 mg，1次/日；重度高血压予以每次苯氨氯地平片5 mg+厄贝沙坦片150 mg+硫酸氢氯吡格雷片75 mg，1次/日。3周为1个疗程，持续治疗4个疗程。

1.4.2 观察组 在对照组基础上配合加味红龙夏海汤治疗。组方：川牛膝、地龙、海藻、怀牛膝、夏枯草、钩藤、枸杞子、葛根各15 g，天麻、川芎各12 g。1剂/日，水煎取汁300 mL，分2次温服。3周为1个疗程，持续治疗4个疗程。

1.5 检测指标

1.5.1 IMT与斑块面积 病人取仰卧位，暴露颈前部，采用型号为HP-8500的美国彩色多普勒超声诊断仪，以7.5 MHz的探头频率分别检测颈动脉分叉部、颈部双侧总动脉远端、颈内动脉起始部3处近皮肤侧的IMT，每部位各测3次后取平均值为最终IMT，并测量颈动脉粥样斑块面积。IMT正常时<1.0 mm，增厚时≥1.0 mm；形成斑块时IMT≥1.3 mm[10]。

1.5.2 血脂指标水平 总胆固醇(total cholesterol，TC)采用高效液相色谱法，仪器购自上海禾工科学仪器有限公司(仪器型号为Vertex Sti P5000)；三酰甘油(triglyceride，TG)采用甘油磷酸氧化酶-过氧化物酶偶联法，试剂盒购自浙江泰司特生物技术有限公司；低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)均采用直接匀相法，试剂盒购自长春汇力生物技术有限公司；TC≥5.72 mmol/L、TG>1.7 mmol/L、LDL-C≥3.64 mmol/L为升高，HDL-C<0.91 mmol/L为降低[11]。

1.5.3 炎性因子 治疗前后空腹抽取2 mL静脉血于含有500 ku/mL抑肽酶和1 mg/mL乙二胺四乙酸的试管，3 mL静脉血于血清分离管，将试管中混有抑肽酶和乙二胺四乙酸的静脉血离心15 min后，保存于低温环境(-70 ℃)以备测定血清内皮素(endothelin，ET)；将血清分离管中的静脉血离心15 min，保存于低温环境(-30 ℃)以备测定一氧化氮(nitric oxide，NO)。ET测定采用Titer ZymeEIA酶免疫检测法，试剂盒购自上海哈灵生物科技有限公司； NO浓度测定采用硝酸还原法，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。

1.5.4 安全性观察 观察两组治疗期间不良反应发生情况。

1.6 疗效判定标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[9]制定。无效：中医证候评分<30%，舒张压和收缩压均未下降且无下降趋势，临床体征和症状均未好转；有效：中医证候评分>30%，收缩压和舒张压均下降，收缩压下降0～20 mmHg，舒张压下降0～10 mmHg，临床体征和症状均明显好转；显效：中医证候评分>70%，收缩压和舒张压均下降，且收缩压下降20 mm Hg以上(含20 mmHg)，舒张压下降10 mmHg以上(含10 mmHg)，临床体征和症状均基本消失。

2 结 果

2.1 两组临床疗效 观察组总有效率为89.47%，对照组总有效率为70.18%，观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=6.591，P=0.010

2.2 两组治疗前后颈动脉粥样斑块情况 治疗前两组IMT和斑块面积比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组IMT和斑块面积较治疗前均减少，观察组IMT和斑块面积均低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后颈动脉粥样斑块情况比较(±s)

2.3 两组血脂水平 治疗前两组TC、TG、LDL-C、HDL-C比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组TC、TG、LDL-C较治疗前均降低，HDL-C较治疗前上升，观察组TC、TG、LDL-C均低于对照组，HDL-C高于对照组(P<0.05)。详见表3。

2.4 两组血清ET、NO水平 治疗前两组ET、NO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组ET水平较治疗前下降，NO水平较治疗前上升，观察组ET水平低于对照组，NO水平高于对照组(P<0.05)。对照组治疗前后ET、NO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

2.5 两组治疗期间不良反应 治疗期间，观察组发生腹泻、食欲不振各1例，不良反应发生率为3.51%；对照组发生腹泻2例，食欲不振2例，头晕1例，消化不良1例，不良反应发生率为10.53%，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表3 两组血脂水平比较(±s) mmol/L

表4 两组血清ET、NO水平比较 (±s)

表5 两组不良反应情况比较 例(%)

注：两组总发生率比较，χ2=2.151，P=0.142

3 讨 论

高血压是临床常见慢性疾病，机体外周血压上升是其主要特征，也是导致颈动脉粥样硬化的主要诱因[12]。研究表明，高血压参与动脉粥样硬化的发生与发展有关，主要是通过刺激机体血管内膜及炎症或(和)改变血流动力学[13]。长期高血压和(或)颈动脉粥样硬化均有可能导致心脑血管疾病发生，而稳定动脉粥样斑块性质、缓解脂质代谢障碍及促进血管内皮功能改善等手段则可防治心脑血管疾病发生[14]。氢氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，可选择性抑制血小板受体与血小板膜二磷酸腺苷结合而抑制因动脉内膜受损引发的血小板聚集，阻断微血栓形成，预防动脉粥样硬化[15]。陈士新等[16]研究报道，氢氯吡格雷预防动脉粥样硬化的发生和进展主要是通过抑制炎症因子P-选择素表达来抑制血小板活化。夏永梅等[17]研究表明，氢氯吡格雷可稳定动脉粥样斑块。

中医学理论认为，高血压合并颈动脉粥样硬化属“头风”“中风”“ 眩晕”等范畴[18-19]。《丹溪心法》中指出：“痰挟血瘀，遂成窠巢”， 窠巢即动脉粥样硬化；《医学正传》中表述：“血瘀至眩”；《内经》中论述：“诸风掉眩，皆属于肝”。中医学认为高血压合并颈动脉粥样硬化发病机制为虚实夹杂、本虚标实，正虚邪实。虚在脏腑阴虚，实为痰浊血瘀而痰瘀痹阻[20]，该病治疗主要在于调补肝肾、活血化痰。加味红龙夏海汤属中药方剂，方中川牛膝活血化瘀并益补肝肾，地龙清热熄风，海藻消痰软坚，怀牛膝活血且补益肝肾，夏枯草平肝散郁结，钩藤与天麻平肝潜阳且活血通经，枸杞子滋补肝肾，葛根升阳止泻，川芎活血化瘀且祛风通络，诸药相伍，共奏滋肾平肝、活血化瘀、化痰通络之功效。郭慧君等[21]研究表明，平肝通络可降低颈动脉内膜中层厚度。曾令斌[22]认为，活血化瘀可降低血压、改善脑部微环境。刘东坡[14]表示，化痰通络可降低颈动脉IMT值、颈动脉粥样斑块总积分与斑块面积，有效控制TC、TG、LDL-C和HDL-C水平。

本研究结果显示：治疗后，两组IMT和斑块面积均较治疗前减少，观察组IMT和斑块面积均低于对照组，提示加味红龙夏海汤联合硫酸氢氯吡格雷片可有效延缓IMT的进展，稳定粥样斑块；两组TC、TG、LDL-C较治疗前均降低，HDL-C较治疗前上升，观察组TC、TG、LDL-C均低于对照组，HDL-C高于对照组，提示加味红龙夏海汤联合硫酸氢氯吡格雷片可有效缓解脂质代谢障碍，改善血脂水平。观察组ET水平较治疗前显著下降，NO水平较治疗前上升，观察组ET水平低于对照组，NO水平高于对照组，提示加味红龙夏海汤联合硫酸氢氯吡格雷片可有效改善血管内皮功能。综合分析两组临床疗效，结果显示观察组总有效率高于对照组，提示加味红龙夏海汤联合硫酸氢氯吡格雷片可提高临床疗效。

综上所述，采用加味红龙夏海汤联合硫酸氢氯吡格雷片治疗高血压合并颈动脉粥样硬化病人，可有效稳定粥样斑块，改善血脂水平和血管内皮功能，提高临床疗效。但由于本研究样本量较小，随访期较短，对药物不良反应相关研究较为浅显，今后将增加样本量并延长随访期进一步研究，重视对药物不良反应的观察。