中药制剂干预慢性心力衰竭急性失代偿病人临床疗效与安全性的系统评价

在世界范围内，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是导致老年人群住院治疗及削弱生活质量的主要原因[1]。通常情况下，CHF病人会经历一个恶性的疾病循环：出院-改善-恶化-再住院。因此，CHF病人住院率高，5年生存率低，几乎与恶性肿瘤相当，严重威胁人类健康，CHF的急性失代偿(ADHF)是导致病人死亡的重要原因之一，其是急性心力衰竭(acuteheart failure，AHF)的最常见类型，具有发病突然、病程凶险、死亡率高的特点，并且即使病人得到有效的抢救，其心功能也更倾向于进一步恶化，预后不佳[2]。西医常规药物治疗结合中医药物治疗心力衰竭的策略在我国已广泛应用，并已发展成为一种综合的治疗模式，关于其干预慢性心力衰竭的相关研究较为广泛[3-11]，但针对该治疗策略干预ADHF的循证学调查相对匮乏，而进一步评价中西医结合治疗ADHF的有效性及安全性，有助于完善相关治疗策略，综合评定临床疗效，从而增加病人获益。本研究通过荟萃分析的方法，依据当下临床中医药物治疗结合西医常规药物治疗慢性心力衰竭急性失代偿的文献报道，对其临床疗效及安全性做出客观评价，为临床医生完善治疗策略及病人获益提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 根据Cochrane协作网的工作手册，制定纳入标准和排除标准。根据PICOS原则构建纳入标准，包括研究对象(participants)、干预措施(interventions)、对照措施(comparators)、结局指标(outcomes)、研究类型(study type)[12]。

1.1.1 研究类型 临床随机对照试验(RCT)，采用或不采用盲法，无论是否进行分配隐藏、安慰剂对照或空白对照，具备完整的病例资料，试验基线资料差异不具有统计学意义，组间具有可比性：包括试验目的、统计学方法；试验结果提供加权均方差(MD)及95%置信区间(95%CI)，或亦可换算为相对危险度(RR)及95%CI；语种限定于中文或英文。

1.1.2 研究对象 符合CHF急性失代偿诊断，具体参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》，《2010年急性心力衰竭诊断和治疗指南》；符合美国纽约心脏病协会(NYHA)心力衰竭诊断标准及心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；符合中医诊断标准；病人不受限于国籍、种族、性别、年龄、病例来源及发病时间；失访率<30%。

1.1.3 干预措施 对照组干预药物为西医常规治疗，包括：吸氧，低盐饮食，给予利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，β受体阻滞剂，醛固酮受体拮抗剂，扩血管药物，正性肌力药物，加或不加0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射剂作为安慰剂。试验组在相应西医常规治疗基础上加用中药制剂，中药的单味药、单体药以及复方制剂，剂型不限。

1.2 排除标准 诊断标准未明确的RCT研究；研究对象具有严重的合并症，包括肝、肾、脑和代谢系统、内分泌系统、造血系统等疾病的研究文献；研究对象在试验期间接受其他中药制剂；对照组接受中药制剂治疗的研究文献；非RCT；数据不全的文献；试验组或对照组样本量<15的文献。

1.3 结局指标 N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、6 min步行试验(6MWT)、死亡率、不良反应。

1.4 文献检索与管理计算机检索 PubMed、Cochrane图书馆临床对照试验资料库、医学外文文献数据库(EMbase)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方医学数据库等中外生物医学文献数据库，筛选中文、英文文献。手工检索《中西医结合学报》《中国中西医结合杂志》《北京中医药》《现代中西医结合杂志》《中医杂志》等中医药期刊及会议论文集等，检索年限均为建库至2019年5月25日。中文检索词包含： ①心力衰竭、心衰、失代偿、慢性心衰急性失代偿、急性心衰； ②中医药、中西医结合、中医、中药制剂、中药治疗； ③RCT、随机、随机分配、双盲法、单盲法。检索策略：①and②and③。以PubMed数据库英文检索策略框为例。详见图1。

1.5 资料提取 由两名独立研究者根据纳入与排除标准筛选文献，先基于阅读文章题目和摘要排除显著不符标准的研究，其次仔细阅读其余可能纳入的研究全文，并使用资料制定表格提取信息，内容包括： 作者、发表年份、研究对象等基本信息、干预措施和结局指标等； 研究类型方法学指标： 随机方法、盲法、分配隐藏、随访情况等。对同一数据的不同报道根据样本量与数据完整性，仅保留最全面的一篇。对于仍有疑问或分歧的，请教相关专家，通过讨论决定是否纳入。

1.6 对于纳入研究的质量评价 本研究质量评价参考Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions，Version5.1.0协作网系统评价员手册评估RCT偏倚风险的方法进行方法学质量评价，评价条目包括：随机分配方法(selection bias)，分配方案隐藏(selection bias)，盲法的应用(performance bias，detection bias)，结果数据的完整性(attrition bias)，有无选择性报告研究结果(reporting bias)，其他偏倚(other bias)来源。对于每一个项目进行“高风险”(high)“低风险”(low)和“不清楚”(unclear)的判断，并对每篇文献进行JADAD评分：1～3分为低质量；4～7分为高质量。每篇纳入文献的质量评价先由两位研究者进行独立评价后进行交叉核对，产生分歧时则由第3位研究者介入，形成统一意见后决定纳入或剔除该文献。

图1英文检索式策略

1.7 统计学处理 采用Cochrane协作网所提供的RevMan5.3软件对文献进行Meta分析。首先采用χ2检验对同类研究进行异质性分析，若P>0.01，并且I2<50%，则说明同类型研究间有较好同质性，选择固定效应模型进行数据处理； 若I2>50%则表示同类研究间具备异质性；若I2>75%则表示该研究之间具有高度异质性，需对来源进行分析。无临床异质性时，使用随机效应模型； 有临床异质性时，分析可能出现的异质性因素，并进行亚组分析。若亚组仅为一项研究，使用的统计量与Meta分析相同，可使用敏感性分析验证结果的稳定性，当异质性比较大时，可更改为描述性分析。计数资料使用RR值作为分析统计量，若连续性资料使用的测量工具相同，则采用MD分析； 测量工具不同，则采用标准化均方差(SMD)进行分析。所有分析均计算95%CI。使用漏斗图对发表性偏倚进行分析，判断是否存在发表偏倚[12]。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索出813篇文献，阅读标题、摘要后排除重复文献、非人类试验及综述类、经验类、个案类文献共计334篇，通过进一步阅读文献排除非RCT研究及研究对象不符的RCT研究共计466篇，仔细阅读全文后，因纳入排除标准不符，排除4篇文献(RCT纳入标准不明确3篇，结局指标不符1篇)，最终纳入9篇RCT文献[3-11]，包括8篇中文RCT研究及1篇英文RCT研究。详见图2。

图2 文献检索流程图

2.2 纳入文献的特征 最终纳入9篇符合标准的RCT研究文献[3-11]，共计883例病人，均为ADHF病人，对照组(西医单纯常规治疗)439例，试验组(中药制剂联合西医常规治疗)444例。被纳入的9篇文献均有明确的纳入及排除标准；纳入病人的均线数值差异均无统计学意义(包括性别、年龄、一般条件等)；9项研究均使用中药制剂联合西医常规药物治疗与单纯西医常规药物治疗比较，疗程3～15 d。8项研究[4-11]报道临床总有效率；5项研究[4-6，8，10]报道NT-proBNP变化水平；6项研究[4-9]报道LVEF变化水平；4项[3，6，8，11]研究报道6MWT变化水平；4项[5，6，9，11]研究报道LVEDD变化水平；6项[3，5-8，10]研究报道不良反应。详见表1。

2.3 方法学质量评价 纳入的9项研究中，8项研究JADAD评分为低质量，1项研究[3]JADAD评分为高质量，3项研究[6，8-9]报道随机的具体方法，皆为随机数字表法，其余研究虽提及“随机”，但仅为“随机分组”或“随机分为”或“随机划分为”或“随机分配”，未说明具体的随机产生办法，也没有说明是否采用隐蔽分组，其中1项研究[9]采用入院顺序进行编号再随机分配；1项研究[3]采用双盲，其余研究[4，11]未提及是否使用盲法；3项研究[3，5，9]采用了随访，随访时间分别为28 d、28 d、3 d，其中1项研究[3]报道了失访情况，但失访数据不足以干预措施效应值。因此，所有纳入研究均存在选择偏倚的可能性。详见图3、表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 NT-proBNP 共5项研究[4-6，8，10]报道中药制剂联合西医常规治疗与单纯西医常规治疗比较的NT-proBNP变化水平，并发现试验组在改善NT-proBNP方面优于对照组，进行异质性检验，P<0.000 01，I2=99%，认为该项目纳入的研究间异质性较大，应用随机效应模型进行Meta分析。考虑临床实验室检验方式可能不同，存在测量方法、测量单位方面潜在的差异性，故选择SMD作为效应指标。结果显示：试验组优于对照组[SMD=-11.48，95%CI(-15.15，-7.80)，P<0.000 01]，其结果差异有统计学意义。详见图4。寻找异质性来源，根据森林图特征，进行亚组分析及敏感性分析，排除杨笛等[6]文献，统计结果未发生逆转且无法降低异质性(P<0.000 01，I2=98%)。详见图5。根据仔细阅读文献可知，各项研究间无明显统计学异质性，因此进一步分析临床异质性。5项研究在具体用药方面存在差异，因此考虑临床异质性主要源于具体的干预药物差异性。

表1 纳入文献的特征

注：T为试验组；C为对照组

图3 偏倚风险图

表2纳入研究文献的方法学质量评价与改良后JADAD评分

纳入研究随机方法盲法分配隐藏数据完整性选择性报告结果其他偏倚来源JADAD评分张松等[5]2015提及未明确无盲法不清楚完整低风险不清楚2分李志芳等[8]2017随机数字表无盲法不清楚完整低风险不清楚3分李芳[10]2016提及未明确无盲法不清楚完整低风险不清楚2分杨笛等[6]2018随机数字表无盲法不清楚完整低风险不清楚3分钟言等[4]2017提及未明确无盲法不清楚完整低风险不清楚2分Wang等[3]2019提及未明确双盲 不清楚缺失但不影响效应值低风险不清楚6分冯子轩[11]2019提及未明确无盲法不清楚完整低风险不清楚2分李烽等[9]2018随机数字表无盲法高风险完整低风险不清楚3分邵弘毅[7]2016提及未明确无盲法不清楚完整低风险不清楚2分

图4 NT-proBNP变化水平对比森林图

图5 NT-proBNP变化水平对比敏感性分析森林图

2.4.2 LVEF 共有6项研究[3，5-9]报道中药制剂联合西医常规治疗与单纯西医常规治疗比较的LVEF变化水平，各项研究间存在中度异质性(P=0.01，I2=67%)，使用随机效应模型合并效应量分析。详见图6。Meta分析结果显示：试验组优于对照组[MD=4.76，95%CI(3.05，6.47)，P<0.000 01]，其结果差异有统计学意义。提示中药制剂联合西药常规治疗在改善病人LVEF功能方面具有一定作用。通过敏感性验证可发现，Wang等[3]对Meta分析异质性有较大影响，但考虑分析结果并未因此发生逆转与临床用药差异性，综合考虑不予排除该项研究。详见图7。中药制剂联合西药常规治疗干预ADHF病人LVEF的潜在发表偏倚分析相关潜在发表偏倚分析：制作漏斗图分析，散点呈对称性倒置漏斗，可认为存在发表偏倚的可能性较小，结果可靠。详见图8。

图6 LVEF变化水平对比森林图

图7 LVEF变化水平对比敏感性分析森林图

图8 LVEF变化水平对比漏斗图

2.4.3 总有效率 共有8项研究[4-11]报道中药制剂联合西医常规治疗对比单纯西医常规治疗干预ADHF病人的临床总有效率，各研究间异质性较小(P=0.21，I2=27%)，使用固定效应模型合并效应量Risk Ratio进行数据分析。详见图9。Meta分析结果显示：在临床总有效率方面，试验组优于对照组[RR=1.26，95%CI(1.18，1.36)，P<0.000 01]，两组比较差异有统计学意义。结果提示中药制剂联合西药常规治疗在干预慢性心力衰竭急性失代偿病人临床总有效率具有一定作用。相关潜在发表偏倚分析：制作漏斗图分析，散点呈对称性倒置漏斗，可认为存在发表偏倚的可能性较小，结果可靠。详见图10。

图9 临床总有效率对比森林图

图10 总有效率对比漏斗图

2.4.4 6 MWT 共4项研究[3，6，8，11]报道中药制剂联合西医常规治疗对比单纯西医常规治疗干预ADHF病人的6 MWT结果，各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=91%)。详见图11。进行敏感性分析，排除杨笛等[6]研究后各研究间异质性明显降低(P=0.07，I2=62%)，选用随机效应模型，合并效应量MD进行分析，结果显示：在6 MWT方面，试验组优于对照组[MD=41.42，95%CI(18.52，64.32)，P<0.000 4]，两组比较差异有统计学意义。详见图12。结果提示中药制剂联合西药常规治疗在干预ADHF病人的6 MWT方面具有一定作用。进一步检索文献可发现相关文献结果以阳性为主，产生发表偏倚的原因可能与阳性结果较阴性结果或无效结果更易发表有关。

图11 两组6MWT对比森林图

图12 两组6MWT对比敏感性分析森林图

2.4.5 LVEDD 共4项研究[5，6，9，11]报道中药制剂联合西医常规治疗对比单纯西医常规治疗改善ADHF病人的LVEDD变化水平，随机效应模型Meta分析显示：与对照组相比，试验组更具优势[MD=-6.00，95%CI(-8.64，-3.55)，P<0.000 01]。各研究间存在异质性(P<0.000 01，I2=86%)，进行亚组分析，结果显示：各亚组间差异均有统计学意义。根据干预中药的剂型不同分组(中药汤剂、中药颗粒剂、中成药注射剂)，研究异质性降低，结果仍未发生变化。详见图13。结果提示中药制剂联合西药常规治疗在干预ADHF病人LVEDD方面具有一定作用。进一步检索文献可发现相关文献结果以阳性为主，产生发表偏倚的原因可能与阳性结果较阴性结果或无效结果更易发表有关。

图13 两组LVEDD变化对比亚组分析森林图

2.4.6 死亡率 共2项研究[3，5]报道死亡率，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组与对照组差异无统计学意义[RR=0.78，95%CI(0.44，1.39)，P=0.39]。详见图14。

图14 两组死亡率对比森林图

2.4.7 安全性分析 共6项研究[3，5-8，10]报道不良反应，其中一项研究[8]报道了试验组中3例病人出现皮肤瘙痒、轻微皮疹；1例头痛，调整静脉滴速后症状缓解，未发现其他不良反应。一项研究[3]报道试验组仅出现2例谷丙转氨酸升高，但与安慰剂组比较，无统计学意义(P>0.05)。3项研究[4，9，11]未发现中药制剂联合西医常规药物治疗的试验组与单纯西医常规药物治疗的对照组病人在治疗前后发生药物不良反应。

3 讨 论

本项研究共纳入了9项RCT试验，收集了883例慢性心力衰竭急性失代偿病人，分别接受中药制剂联合西医常规药物治疗与单纯西医药物治疗的临床情况，在现有的证据基础上，可以认为，相比起单纯西医常规用药，联合用药干预慢性心力衰竭急性失代偿病人在改善NT-proBNP、LVEF、LVEDD、6MWT、临床总有效率等方面更具有优势。

通过I2检验发现，部分研究之间异质性较大，基于各项研究设计的差异性，可以在一定程度上解释异质性来源。①9项RCT试验完成的时间最远相跨5年，且实施试验的医院各异，在执行标准方面难免具有差异性，例如西医常规治疗的具体用药不同。②各RCT试验纳入的病人病情轻重不同，虽然主体纳入标准相似，但由于试验研究员身份不同，纳入的病人病情具有差异性，例如张松等[5]主要纳入ICU病房内符合标准的病人，相较于其他研究，病人病情差异较大。③各项研究的数据测量方法及质量存在差异性。④目前临床对于中医药干预慢性心力衰竭急性失代偿病人无更细致的统一规范，因此各项试验研究者采取的中医药干预手段不同，并且部分研究未给出明确的西医常规用药细节，无法判断各研究间西医常规治疗的同质性程度。由于临床该类型的试验数量及获取相关资料的限制性，无法更细致地进行临床异质性分析，因此对于部分数据处理采用了随机效应模型合并效应量，并对结果进行敏感性分析及亚组分析，并未发现结果发生逆转。

中医药治疗心力衰竭，改善病人心功能的临床疗效已经在部分临床研究中得到肯定，并且针对不同中药制剂的临床疗效进行了RCT试验(参麦注射液、参附注射液、丹红注射液、芪力强心胶囊等)，但对于涵盖中药汤剂在内的中药制剂整体干预慢性心力衰竭急性失代偿的临床疗效，还鲜有综合的评判。本研究对此通过荟萃分析的方法，纳入当下临床中医药结合西医常规药物治疗干预慢性心力衰竭急性失代偿的文献报道，对其临床疗效(NT-proBNP、LVEF、LVEDD、6MWT、临床有效率、死亡率)和安全性做出客观评价，并且基于现有证据发现，中医药治疗联合西医常规药物治疗除改善心功能外，在降低病人独立死亡预测因子NT-proBNP水平[13]，延长病人6 min步行距离，提高病人运动耐量方面同样具有优势，并且这与心力衰竭急性失代偿的症状在中医理论中的病机相对应：心气虚是慢性心力衰竭的病理基础及发生发展的病机关键[14]，心力衰竭的急性失代偿与心气虚导致的血瘀水停突然加重有着密切联系，症状表现为严重的乏力、气促，动则加重，张口抬肩，丧失运动能力。通过本研究纳入的文献及分析可知，中医药治疗主要以益气药物为君药，如人参、党参、黄芪，根据不同情况加减活血利水温阳药物，治则以益气活血为法，气行则达到活血利水的目的，从而缓解病人乏力疲惫的症状，并提高病人的运动耐量。 通过查阅文献发现，目前慢性心力衰竭急性失代偿的治疗进展主要表现为以利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI与ARB为主构成的治疗体系[15]，主要的治疗思路在于通过降低血容量、扩张血管降低心脏前后负荷、增强Ca2+敏感性来恢复心脏泵功能，但就本研究纳入的中医药联合西医常规药物治疗的RCT研究分析，仅有李烽等[9]研究报道了病人心率、血压、出入量等数据，也对比观察试验组病人治疗后分时段病情变化情况，因此在中药制剂联合西医常规治疗更具优势的情况下，无法综合判定中药制剂在哪方面更使病人获益更多，从而无法更进一步探究机制，完善诊疗方案与新药开发。所以，进一步明确与规范相关RCT研究的实施方案，提倡相对统一地规定一些结局指标，更有利于促进中医药临床发展，使病人更多获益。 本研究的局限性：①虽然本研究检索策略设计较完善，但不排除仍有未被纳入的符合要求文献；②本研究纳入的英文文献，不排除语言偏倚的可能；③因临床干预措施的差异性难以避免，本研究纳入的部分试验项目异质性较大，存在一定偏倚；④本研究仅纳入9个RCT。

综上所述，当前证据表明，中药联合西医常规药物治疗干预慢性心力衰竭急性失代偿对病人有益。但受纳入研究的质量及数量的限制，本研究对于其确切疗效的判定还需扩大样本，更新最新RCT研究。同时，建议今后此方面的临床研究者将中药汤剂的药物组成精简化，提高可比性，进行大样本、双盲、安慰剂随机对照试验进一步验证，并且在文献中明确报道药物干预方案，加入心率、血压、24 h出入量及其不同时间段的变化情况，有利于中药制剂干预慢性心力衰竭急性失代偿的临床推广。