不同糖代谢状态下急性冠脉综合征患者血清胱抑素C与冠脉病变的相关性研究

熊晓清,王海红,张扬,冉建民

(广州市红十字会医院，暨南大学医学院附属广州红十字会医院 1.内分泌科; 2.中医科，广东 广州 510220)

心血管疾病是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者最重要的致死原因，其中，冠心病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)与T2DM关系密切[1]。早在糖尿病前期(impaired-glucose regulation,IGR)阶段，心血管风险即可明显增加。血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，既往作为反映肾小球滤过率(eGFR)的灵敏指标，但近年研究显示血清CysC参与动脉粥样硬化(atherosclerosi,AS)的发生发展[2-3]。有学者认为，CysC与冠脉病变严重程度密切相关,能预测心血管事件[4-5]，但同时亦有研究显示CysC并不是CHD患者病情或冠脉病变严重程度的独立危险因素[6-7]。在不同糖代谢状态下，Cys C与冠脉病变关系如何，国内外均鲜见报道。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是CHD的重要组成部分，本研究通过对不同糖代谢状态合并ACS病人进行回顾分析，探讨血清Cys C对冠脉病变严重程度的影响，为进一步明确Cys C与心血管疾病的关系提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2013年1月至2018年9月心内科住院的ACS患者204例，其中男性118例，女性86例，年龄41～77岁，平均(64.60±7.50)岁。ACS主要包括不稳定型心绞痛及急性心肌梗死，并行冠状动脉造影检查证实至少有1支冠状动脉狭窄≥50%。根据1999年世界卫生组织(WHO)糖代谢状态分类诊断标准，分为3组：糖耐量正常(NGT)组71例、糖尿病前期(IGR)组63例、糖尿病(DM)组70例。另外，根据冠脉造影Gensini评分的三分位数法再将患者分为3个亚组：低分组71例(≤14 分)、中分组68例(15～44分)及高分组65例(≥45分)。所有病例均排除慢性冠脉病、急性脑血管意外、严重肝、肾疾病、严重感染、呼吸衰竭、先天性心脏病、主动脉夹层，糖尿病急性并发症如酮症酸中毒、高血糖高渗综合征，精神系统疾病和结缔组织病、肿瘤、外科手术、妊娠或哺乳妇女、甲状腺功能异常者。

1.2 方法

1.2.1 记录患者一般情况 包括年龄、性别、既往史、血压、心率等。禁食12 h后清晨采血。测定血清CysC及其他生化指标：包括空腹血糖(fasting plasma glucose,FBG)、尿素氮(blood urea nitrogen，Bun)、血肌酐(creatinine,Cr)、血尿酸(uric acid，UA)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、白蛋白(albumin,ALB)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、脂蛋白a(lipoprotein-a,LP-a)、三酰甘油(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)(7600型日立全自动生化分析仪)；糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)(离子交换高压液相色谱法,HPLC法)。

1.2.2 Gensini评分系统对冠状动脉病变程度进行评分 采用Judkins法行冠状动脉造影，根据美国心脏协会(AHA)冠状动脉血管图像分段评价标准和 Gensini积分系统对每支血管病变程度进行定量评定计算总的积分，Gensini评分=∑(冠脉狭窄程度×病变部位系数)[8]。分数越高，表示冠状动脉粥样硬化程度越重。

1.2.3 颈动脉内-中膜厚度(intima-media thickness,IMT)测量 使用彩色多普勒超声测定IMT及斑块情况，判定患者颈动脉粥样硬化，同时观察管腔内斑块情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 不同糖代谢组临床基本资料比较

如表1所示，随着血糖的升高，血清CysC、Gensini评分、FBG、HbA1c在3组间逐渐升高，DM组与NGT组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。但血清CysC在DM组和IGR组比较差异无统计学意义。Gensini评分、FBG在IGR组和NGT组比较差异无统计学意义。

年龄、性别、舒张压、心率、Cr、TC、LDL、TG、LP-a、CRP在3组间比较差异无统计学意义。

2.2 不同Gensini评分组临床资料比较

在不同的Gensini评分组，血清CysC水平各组间比较差异均无统计学意义。

FBG、CRP、TC、LDL、TG、IMT在高分组显著升高，与低分组比较差异有统计学意义(P<0.05)。而中分组与低分组比较差异无统计学意义。HbA1c组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 血清胱抑素C等指标与Gensini评分进行多元线性回归分析

以 Gensini 评分为因变量，以血清CysC、年龄、血压、FBG、HbA1c、Bun、Cr、UA、ALT、CRP、LP-a、TC、TG、LDL-C、HDL-C为自变量进行多元线性回归分析。结果显示，血清CysC不是 Gensini 评分的独立危险因素，而HbA1c是其独立危险因素。见表3。

表1 不同糖代谢组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of different glycometabolic groups

与NGT组相比:*P<0.05,#P<0.01; 与IGR组相比:▲P<0.05,※P<0.01。

表2 不同Gensini评分组临床资料比较Table 2 Comparison of clinical data in different Gensini scoring groups

与低分组相比:*P<0.05,#P<0.01; 与I中分组相比:▲P<0.05,※P<0.01

表3 多元线性回归分析Gensini评分的独立危险因素

Table3Independent risk factors of Gensini score by multiple linear regression analysis

变量 βt值 P值血清CysC10.140 0.659 0.511HbA1c7.8162.6590.009

3 讨论

糖尿病是CHD患者最重要的危险因素之一，糖代谢异常通过多种机制参与冠心病的发生发展。有研究显示，在IGR阶段，冠状动脉病变已存在不同程度的加重[9-10]。本研究显示，在不同的糖代谢组，随着血糖的升高，Gensini评分亦随之逐渐升高，DM组与另两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，与上述文献结果一致。IGR组和NGT组两两比较差异无统计学意义，有待进一步扩大样本量观察。在不同的Gensini评分组，FBG、HbA1c亦随着Gensini评分的升高而升高，高分组与另两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。多元线性回归分析显示，HbA1c是冠脉病变严重程度的独立危险因素。之前KMET M等[11]研究发现HbA1c是ACS的独立预测因子，这与本次研究结果相似。

IMT是反映早期动脉粥样硬化的指标，在本研究中，IMT无论从不同糖代谢组抑或不同Gensini评分组来看，同样可以看到逐渐增厚的趋势。颈动脉斑块在DM组、IGR组较NGT组增多，但DM组与IGR组无差异。该结果与Kurihara[12]的研究相似，表明了IGR是冠脉粥样斑块的信号，已经开始进展，且和糖尿病患者程度相同，其可能会增加冠心病风险。

血清CysC是一种内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，既往作为反映肾小球滤过率(eGFR)的灵敏指标，近年发现血清CysC可通过调控蛋白的水解，调节着细胞外基质降解与产生之间的平衡，调控中性粒细胞的迁移以及炎症反应过程等，参与到AS的发生、发展过程。目前对于血清CysC与CHD的关系仍存在争议，有研究认为，CysC与冠脉病变严重程度密切相关[4-5]，但同时亦有研究显示CysC并不是CHD患者病情或冠脉病变严重程度的独立危险因素[6-7]。本研究中，为避免肾功能对血清CysC水平的影响，选取的病例均摒除慢性肾功能不全，且即使按不同的方法分组，各组间血肌酐两两比较差异均无统计学意义。可以看出，随着血糖的升高，血清CysC的水平有逐渐升高的趋势，DM组、IGR组分别与NGT组比较差异有统计学意义(P<0.05)，DM组和IGR组比较差异无统计学意义。不同的Gensini评分组比较，血清CysC水平并未随Gensini评分升高而变化，两两比较均未见统计学意义。以往有研究[13-14]显示在CHD患者中，血清CysC随着Gensini评分的增加而升高,本研究结果与上述报道不同，但与国内杨曙光等[15]报道一致。在不同研究中出现结论的差异，考虑与样本量、入选的病例、病情、肾功能的影响和检测技术等诸多因素有关。另有研究发现血清CysC与CHD的临床病情严重程度或冠脉病变支数有关[16-17]，但在本研究中，因分组方法不同，且选取的病例均为ACS病人，故未能就此进行比较分析。吴晓妍等[18]的研究显示血清CysC如联合颈动脉斑块评分可提高对胸痛者严重冠心病的预测能力,本研究未能就血清CysC联合颈动脉斑块对CHD严重程度进行预测分析，在一定程度上反映了本研究的不足。但进一步多元线性回归分析同样显示，在不同糖代谢状态合并ACS患者中，血清CysC不是冠脉病变严重程度的独立影响因素。

本研究表明，在不同糖代谢状态合并ACS病人中，血糖特别是HbA1c仍是影响冠脉病变严重程度诸多因素中最重要的因素。血清CysC尚不能作为反映冠脉病变严重程度的预测因子，其与冠脉病变的关系有赖积累更多的临床数据。