塞来昔布的合成及表征

王福生，苏艳华

（瑞阳制药有限公司，山东淄博 256100）

塞来昔布是新一代非甾体镇痛抗炎药，通过选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）来抑制前列腺素的合成，从而达到抗炎症、镇痛的效果。当前国内外报道塞来昔布的合成文献[1-3]较多，较为成熟的路线如图1所示。

图1 塞来昔布的合成路线

本文在参考相关文献[4-5]后采用上述路线，并对上述路线的具体工艺进行了改进。本文中化合物4采用乙醇钠（乙醇钠溶液含量16%）为缩合剂合成化合物5，合成后的化合物5不经母液分离直接与化合物3反应两步一锅生成化合物1，收率达89.5%，较其他文献[6-8]工艺收率和质量有明显提高。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

Vario EL Ⅲ元素分析仪（Elementar公司）；Nexus型傅里叶变换红外（FT-IR）分析仪（Thermo Nicolet公司）；Waters SQD2液相色谱质谱联用仪（Waters公司）；Avance Ⅲ600MHz核磁共振谱仪（BRUKER公司）。

对氨基苯磺酰胺(AR)、盐酸(AR)、亚硝酸钠(AR)、无水亚硫酸钠(AR)、对甲基苯乙酮(工业级)、三氟乙酸乙酯(AR)、乙醇钠溶液(工业级)、三氟乙酸(AR)、异丙醇(AR)、乙醇(AR)。

1.2 塞来昔布的合成

1.2.1 对肼基苯磺酰胺盐酸盐（化合物3）的合成

2L三口烧瓶中加入盐酸（145g，1.45mol）、对氨基苯磺酰胺（100g，0.58mol）和去离子水300g，搅拌降温至0℃。将配制好的亚硝酸钠溶液（44.07g亚硝酸钠溶于126g水中）缓慢滴加到三口烧瓶中，控温0～5℃，约30 min滴毕，滴完后保温搅拌10 min。

5L三口烧瓶中加入水330g，在搅拌下加入无水亚硫酸钠（182.98g，1.45mol），降温至0℃，再加入碎冰130g，将上述反应液加入此体系中，用水20g冲洗2L三口烧瓶，操作完毕后保温搅拌10 min。然后水浴升温至80℃，加入盐酸（392.97g，3.93mol），溶解澄清后停止搅拌和加热，自然降温至室温后析晶12 h，然后抽滤干燥得到中间体对肼基苯磺酰胺盐酸盐约102.41g，纯度98.92%，收率为78.84%。

1.2.2 塞来昔布（化合物1）的合成

2L三口烧瓶中加入乙醇钠溶液（230.84g，0.56mol），在搅拌下加入三氟乙酸乙酯（80.458g，0.57mol），搅拌5 min后加入对甲基苯乙酮（57.13g，0.43mol）。

水浴加热升温至50℃，保温搅拌2 h，反应液直接用于下一步反应。

5L三口烧瓶中加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐（100g，0.45mol）、乙醇221g和水157.59g，搅拌下加入三氟乙酸（50.98g，0.45mol），水浴加热升温。当温度升至50℃时，将上步反应液滴加到此体系中，然后保温搅拌30 min，再加入水203.39g，升温至65℃，再滴加水191.67g，保温搅拌30 min，停止加热，搅拌析晶约3 h后抽滤，使用50%乙醇充分洗涤2次后干燥得到固体约145.3g，纯度99.12%，收率为89.5%。

重结晶：500mL三口烧瓶中，装有搅拌、温度计和冷凝管，将50.0g塞来昔布粗品加入三口烧瓶中，再加入160g异丙醇，加热溶解澄清后，再加入2g活性炭，回流搅拌20min后滤除活性炭，将滤液转至干净反应瓶中，加热回流澄清后，缓慢加入8.0g水，缓慢降温析晶待降至20～25℃后，再析晶6h后抽滤，使用少量冷异丙醇的冲洗后干燥得45.2g，纯度为99.83%，收率为90.4%。

2 结果及讨论

2.1 塞来昔布的元素分析

在制备塞来昔布后，为了进一步确定其结构，对产物进行了C、H、N的元素分析，其结果如表1所示。

表1 塞来昔布的元素分析

由表1可知，根据样品中C、H和N元素分析结果，各元素实测值平行性良好，实测值与理论值基本一致，为进一步确定其结构进行了IR分析。

2.2 塞来昔布的IR分析

将制备的塞来昔布进行红外光谱分析，其主要吸收峰及归属如表2所示。

表2 塞来昔布的IR谱各吸收峰及归属

由表2可以看出：（1）3098cm-1为苯环中=C-H的伸缩振动吸收，1563cm-1、1499cm-1为苯环骨架的伸缩振动吸收，846cm-1为苯环中=C-H的弯曲振动吸收，说明结构中含有苯环结构；（2）1375cm-1为甲基的C-H弯曲振动吸收，说明结构中含有甲基结构；（3）3339cm-1、3233cm-1为磺酰胺的N-H伸缩振动吸收，1348cm-1为磺酰胺基的SO2的伸缩振动吸收，说明结构中含有磺酰胺结构。

解析结果表明：该样品的红外光谱图特征与目标化合物的化学结构基本相符合。

2.3 塞来昔布LC/MS分析

将制备的塞来昔布进行质谱分析，其分子离子峰及归属如表3所示。

表3 塞来昔布的分子离子峰及归属

由表3可知，质谱测得本品的分子离子峰[M+H]+，其质荷比m/z为382.1，与塞来昔布的分子离子峰（分子量为381.37）一致。

2.4 塞来昔布的1H-NMR分析

将制备的塞来昔布样品进行1H-NMR谱检测，1H-NMR((CD3)2SO,600MHz)：δ7.906(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H),7.561(s,2H,NH2),7.550(d,2H,Ar-H),7.227(d,2H,Ar-H),7.222(d,2H,Ar-H),7.190(s,1H,吡唑环CH),2.324(s,3H,CH3)，综合以上信息，与塞来昔布结构信息吻合。

3 结论

（1）通过元素分析、红外光谱法、质谱法和1H-NMR的检测和表征，确认了塞来昔布目标产物的合成。

（2）本文中化合物4采用乙醇钠（乙醇钠溶液含量16%）为缩合剂合成化合物5，合成后的化合物5不经处理分离直接与化合物3反应两步一锅生成化合物1，收率达89.5%，经精制后纯度达99.83%，该路线总收率为63.8%，经改进后其收率和质量有明显提高。