连续性血液净化对严重脓毒症患者血流动力学、炎症因子及免疫功能的影响

朱长亮，龙洁

(1.空军军医大学第二附属医院，陕西 西安 710038；2.西安国际医学中心，陕西 西安 710100)

脓毒症是一种全身炎症反应综合征，由各种微生物或非感染性侵袭因素所引起，作为危重病领域的一大难题，其患病率在全世界范围内近年来均有不断升高的趋势。脓毒症发病机制涉及诸多方面的因素，主要包括内皮细胞的损伤、炎症因子的释放、凝血系统的激活、免疫功能紊乱及内环境稳态的失衡等[1-2]。严重脓毒症的预后更差，患者的病死率可高达30%～50%[3]。严重脓毒症指在脓毒症的基础上，出现组织灌注缺乏或者器官功能障碍，临床上对于该病需要进行积极治疗。连续性血液净化(continuous blood purification，CBP)是一组血液净化方法的总称，可以通过对流、弥散、吸附等多种机制将水分和溶质进行连续、缓慢地清除，可有效清除各种炎症介质，纠正机体内环境紊乱，重建免疫平衡稳态；同时为静脉营养等治疗提供条件，现已成为危重病治疗中不可或缺的技术[4]。本研究以严重脓毒症患者为研究对象，观察了CBP对患者血流动力学指标以及炎症因子、免疫功能指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择空军军医大学第二附属医院2017年1月至2019年1月收治的62例严重脓毒症患者。纳入标准：(1)年龄在≥18岁；(2)符合2001年国际脓毒症定义会议制定的脓毒症诊断标准[5]，并合并器官功能障碍；(3)近3个月未应用免疫抑制剂或免疫调节剂干预；(4)患者或患者对本研究知情。排除标准：(1)合并恶性肿瘤、免疫系统疾病、血液系统疾病及器官状态者；(2)妊娠期或者哺乳期女性；(3)精神异常者。将所有患者随机分为观察组(n=31)与对照组(n=31)，两组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者临床资料的比较

1.2 治疗方法

两组患者入院后均给予常规治疗，如应用抗生素、补液、维持水电解质平衡、早期营养支持及控制血糖等治疗，以《拯救脓毒症运动(SSC)2012 指南更新》[6]作为指导。观察组患者在对照组的基础上联合应用CBP进行治疗，具体方法：首先采用Seldinger技术穿刺股静脉并留置血液透析导管，应用连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)模式；置换液为成品置换液(其中碳酸盐浓度为35 mmol/L)，前稀释，3～4 L/h；血流速度为200 mL/min，超滤量根据患者的出入量制定。低分子肝素抗凝，剂量个体化，对于有严重出血倾向的患者应用无肝素治疗；每24 h更换1次滤器(如患者出现凝血立即更换滤器)。治疗时间为72 h。

1.3 观察指标

治疗前及治疗后72 h均抽取静脉血，血清白细胞介素(IL-6)水平采用双抗体夹心酶联免疫分析法测定进行测定，试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司；超敏C反应蛋白(hs-CRP)则采用免疫透射比浊法进行测定，试剂盒购自广州市科方医疗器械有限公司；同时T淋巴细胞亚群 (CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平采用流式细胞计数仪进行测定。比较两组患者治疗前后血流动力学指标的变化，包括心率(HR)、平均动脉压(MAP)及全身血管阻力指数(SVRI)，记录并比较两组患者的28 d病死率。

1.4 统计学分析

使用SPSS19.0，分别采用t检验、χ2检验行均数及率的比较，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血清IL-6、hs-CRP水平的变化

治疗前，血清IL-6、hs-CRP水平在两组患者比较，无统计学差异(P>0.05)；治疗72 h后，血清IL-6、hs-CRP水平在两组患者均有明显降低，且观察组降低更加明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清IL-6、hs-CRP水平的比较

*P<0.05，与治疗前比较。

2.2 T淋巴细胞水平的变化

治疗前，两组患者血清CD3+、CD4+ 、CD8+及CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者血清CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均有明显升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗前后，两组患者血清CD8+水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后T淋巴细胞水平的比较

*P<0.05，与对照组治疗后比较。

2.3 血流动力学指标的变化

治疗前，两组患者MAP、HR及SVRI比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者MAP及SVRI显著升高，HR明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组SVRI水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.4 28 d病死率的比较

28 d时，观察组共死亡6例，病死率为15.79%；对照组中共死亡8人，病死率为21.05%。两组患者28 d病死率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组患者治疗前后血流动力学指标的比较

*P<0.05，与本组治疗前比较；#P<0.05，与对照组比较。

3 讨论

脓毒症是重症监护病房常见疾病之一，常并发于感染、严重创伤、烧伤、休克等基础之上，是诱发脓毒性休克、多器官多功能障碍综合征的常见原因。脓毒症发病机制复杂，其早期重要的发病机制为细菌内毒素介导激活、活化NF-κB和ERK等因子，进而使多种促炎因子出现释放增加，机体炎症反应表现出失控、持久性的特点，出现全身炎性反应综合征和代偿性抗炎反应综合征[7]。随着病情的进行性发展，患者可进一步出现免疫功能紊乱，机体对病原体的易感性增加，从而使治疗的难度加大。此外，脓毒症在全身炎症反应综合征的基础上可出现多个器官系统的损害，进而发展为MODS，而危及患者的生命[8]。众多研究[9-10]证实，对严重脓毒症给予积极的治疗措施可有效逆转病程进展，改善预后。

目前，CBP在危重疾病的救治中应用越来越广泛，也已经成为危重症患者的生命支持治疗的重要手段。CBP由于使用高通透性、生物相容性好的滤器，持续性地进行肾脏替代治疗，其优势明显，可以清除毒素及水分，进而保障了营养支持及其他液体治疗手段的实施；另一方面，CBP具有更大的滤过膜孔径及对流作用，对中大分子毒素及炎症介质的清除作用更好，且可以对免疫稳态发挥重建作用[11-12]。研究[13]证明，IL-6是脓毒症炎症反应过程中一个最重要的促炎因子，而hs-CRP则是临床上应用最广泛的炎症因子，可以反映患者的炎症反应程度。本研究发现，治疗后观察组患者血清IL-6及hs-CRP下降程度明显高于对照组，进一步证明了CBP治疗脓毒症可以有效的清除炎症因子、抑制炎症反应。机体细胞免疫功能的发挥有赖于T淋巴细胞，其中最重要的为CD3+，可以反应成熟T淋巴细胞的数量，CD4+则为辅助/诱导T淋巴细胞，CD8+具有直接特异性杀伤靶细胞的作用。CD4+与CD8+正常情况下保持动态平衡，细胞免疫功能的强弱可以由其比值所反映[14]。本研究结果表明治疗后，血清CD3+、CD4+及CD4+/ CD8+在两组患者均有明显升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明了CBP治疗脓毒症具有改善免疫功能的作用。

严重脓毒症患者由于凝血功能异常，以及炎症因子对毛细血管内皮细胞的直接损伤作用，可以增加微血管的通透性，并引起微血栓的形成，从而引起机体血流的重新分布，出现血流动力学障碍。脓毒症患者早期可以出现高排低阻型病变，晚期发展为高排低阻型病变，严重影响患者的预后[15-16]。本研究表明，治疗后两组患者MAP、HR及SVRI等血流动力学指标改善明显，且观察组SVRI水平明显高于对照组。这说明CBP可以改善脓毒症患者的血流动力学指标，可能与其有效清除心肌抑制因子、改善心肌收缩功能，清除炎症因子以减轻血管内皮细胞的损伤以及纠正酸碱失衡，提高了血管对血管活性药物的反应性等因素有关。本研究虽然观察组病死率略低于对照组，但是未发现存在统计学差异，可能样本量较小有一定的关系，因而仍然需要进行深入研究，以探讨CBP对脓毒症患者预后的影响。

综上，CBP治疗严重脓毒症，可以抑制炎症反应，改善免疫功能紊乱状态及血流动力学指标，具有较好的临床应用价值。