治疗腹膜透析相关性腹膜炎抗生素腹腔给药的研究进展

赵婷婷，苟昊林，谌 卫，郭志勇

(海军军医大学长海医院肾内科，上海 200433)

腹膜炎是腹膜透析最常见的严重并发症，是导致腹膜透析患者死亡的主要原因。腹膜炎导致的死亡约占腹膜透析患者总死亡率的16%[1]。各临床中心报道的腹膜炎发生率差异很大，某些控制较好的临床中心，腹膜炎的发生率约为19%[2]。2016年国际腹膜透析协会(International Society for Peritoneal Dialysis，ISPD)指南指出，除非患者出现脓毒血症，否则强烈建议抗生素腹腔给药，因为腹腔给药相对于口服给药，具有较高的靶点浓度以及较少的胃肠道副作用[3]。尽管ISPD指南中提到了常用抗生素的腹腔给药剂量，但是临床实际应用中对腹膜透析相关性腹膜炎患者能否暴露于足够的药物浓度存在疑惑，而抗生素在腹膜透析液的兼容性和药动学特征，是腹膜透析相关性腹膜炎患者能否获得足够药物浓度的先决条件。本文针对上述问题进行综述，以期为临床腹膜透析相关性腹膜炎的治疗提供参考。

1 腹膜透析液中药物的兼容性

药物兼容性研究包括药物在规定时间内的稳定性(通常为24 h)，药物-容器相互作用，以及联合用药时的药物-药物相互作用[4]。药物兼容性研究的目的是尽可能模拟临床实际场景，确定目标给药与实际给药的药效差异。药物和腹膜透析液的相互作用可能导致药物浓度不足或生成毒性代谢产物。

1.1 药物在24 h内的稳定性 药物稳定性通常定义为24 h内药物分解率，24 h内药物分解率<10%可称为稳定性好[5]。目前，研究药物在腹膜透析液中稳定性的实验是根据国际指南给定的抗生素浓度，先将抗生素加入腹膜透析液中，然后分别在4 ℃、25 ℃、37 ℃测定其浓度随时间的变化情况。在腹膜透析液中稳定性较好的抗生素包括头孢唑啉[6]、磷霉素[7]、环丙沙星[8]、复方新诺明、妥布霉素[4]、庆大霉素和万古霉素[9]。这些抗生素在37 ℃的稳定时间均>24 h，4 ℃的稳定时间均>14 d。头孢吡肟、氨苄青霉素、阿莫西林、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南、达托霉素和替加环素稳定性较差。需要注意的是，稳定性较差的抗生素也同样可以腹腔给药，只是溶解于腹膜透析液后不可长时间体外储存。头孢吡肟在pH值中性的腹膜透析液中4 ℃(冷藏)、25 ℃(室温)、37 ℃(体温)下的稳定时间分别为168 h、96 h和12 h[10]。氨苄青霉素在37 ℃腹膜透析液中的稳定时间<24 h，4 d后即丧失了生物活性[11]。头孢他啶和阿莫西林在37 ℃的腹膜透析液中仅稳定6 h。目前已知亚胺培南在各种腹膜透析液中不稳定，会迅速降解，37 ℃下2 h内降解10%[4]。美罗培南在6 ℃的腹膜透析液中48 h药物分解率>10%，25 ℃的腹膜透析液中24 h内药物分解率10%，37 ℃时初始浓度<80%[12]。右旋葡萄糖是腹膜透析液的主要成分，达托霉素在25 ℃的5%右旋葡萄糖溶液中，会以每24 h 15%～20%的速率降解[13]，在25 ℃、37 ℃的腹膜透析液中至少稳定6 h，但不超过12 h[14]。替加环素在37 ℃的腹膜透析液中8 h后降解约10%[15]。对于利奈唑胺在腹膜透析液中的活性存在争议，既往认为利奈唑胺在腹膜透析液中无活性[16]，2016年ISPD也推荐利奈唑胺600 mg，bid，口服的给药方式。但是最新关于利奈唑胺与腹膜透析液兼容性的研究表明，含有2 mg/ml利奈唑胺的腹膜透析液在4 ℃和25 ℃放置14 d，37 ℃放置24 h，均可保留>90%的抗菌活性[17]。

1.2 药物-容器相互作用 评估容器对药物的吸附可通过测量预期目标浓度与药物加入腹膜透析液后获得的有效初始浓度之间的差异来评估。通常认为极性聚乙烯材料比非极性聚乙烯材料更容易吸附药物[18]。药物吸附还与放置时间、腹膜透析液的温度、pH值和组成有关。药物吸附与药物降解均会导致药物浓度降低，但是药物降解具有时间依赖性，即随时间延长药物降解逐渐增多，而药物吸附发生在混合的初始阶段。胰岛素吸附到容器材料就是药物-容器相互作用的典型例子。胰岛素在极性和非极性聚烯烃容器中吸附无明显差异，但是在玻璃容器中的吸附更快、更明显[19]。目前，研究认为抗生素吸附到容器上导致的药物浓度降低，与药物降解相比，可以忽略不计[7],对抗生素的体外活性没有影响。

1.3 药物-药物相互作用 通常认为腹膜透析液中组合的各个药物的稳定性等于透析液中单独药物的稳定性。各种糖肽类、氨基糖苷类和头孢菌素可以在同一透析溶液袋中混合而不损失生物活性,但青霉素类和氨基糖苷类混合会导致氨基糖苷类的糖苷基团失活[20]。还需注意应避免以浓缩形式混合药物，例如万古霉素和头孢他啶在高浓度时物理上不相容[20]，会立即产生沉淀，但在腹膜透析液中稀释时，它们可以安全地组合使用。因此，对于待混合的抗生素建议使用单独的注射器。

临床中常在腹膜透析液中加入肝素来防止纤维蛋白阻塞管路，因此会出现肝素和抗生素混合加入腹膜透析液的情况。2016年ISPD指南中提到，抗生素在加入肝素后维持稳定的时间会发生变化，表现为药物降解或沉淀、药物剂量不足和抗菌活性减弱。Kandel等[21]报道了模拟真实临床情况的头孢他啶、美罗培南、哌拉西林钠/他唑巴坦钠与肝素在腹膜透析液中的稳定性，包括物理化学稳定性和生物活性。头孢拉啶、哌拉西林钠/他唑巴坦钠分别与肝素混合，加入腹膜透析液后发现，在4 ℃下储存120 h、25 ℃下储存6 h，37 ℃下储存10 h后，均保持其初始浓度的90%以上，未检测到颗粒形成，混合液的pH值和颜色也基本保持不变，肝素的抗凝活性未受到较大影响；而美罗培南加入混有肝素的pH值中性的腹膜透析液中，美罗培南的降解速率显著增加，初始浓度降低超过10%[22]。鉴于这种情况，应避免美罗培南和肝素联合应用。

2 抗生素腹腔给药的药动学

针对腹膜透析的患者，临床医师对药动学的了解可以最大限度地提高抗生素的有效性，同时使不良反应最小化。Somani等[23]用腹膜-血管隔室双腔动力学模型研究庆大霉素腹腔给药时发现，65%～100%的剂量可被吸收到体循环中，该方法较合理可靠，可进一步应用于研究其他抗生素。

2.1 针对G-菌抗生素的药动学 最常见的G-菌包括大肠杆菌、假单孢菌属和克雷伯杆菌。对G-菌，ISPD指南建议使用氨基糖苷类、碳青霉烯类或第四代头孢菌素[8]。随着G-菌耐药性增加，首选碳青霉烯类。可能由于亚胺培南在腹膜透析液中稳定性差，关于亚胺培南/西司他汀钠的药动学数据欠缺，并且由于美罗培南对中枢神经系统的副作用较其他碳青霉烯类药物少，ISPD指南推荐美罗培南以日剂量125 mg/L腹膜透析液腹腔给药。连续21 d美罗培南腹腔给药，腹膜透析液中的浓度>27 mg/L，血浆中美罗培南浓度范围为12.2～16.3 mg/L，远高于相对不易察觉的微生物的最小抑菌浓度(MIC)，效果明显优于静脉注射1000 mg美罗培南的给药方案[24]。按照ISPD推荐的庆大霉素0.6 mg/kg剂量混入腹膜透析液，静置6 h后连续收集血液和透析液样本，测量其浓度，结果发现76%的药物吸收到全身循环，血浆半衰期为24.7 h，cmax为3.1 mg/L，血清浓度为1.9 mg/L，约为MIC的8倍[25]。说明腹膜炎患者的全身吸收率高，延长的血浆消除半衰期可能导致体循环中药物积聚，增加庆大霉素的肾毒性风险。头孢他啶虽然在腹膜透析液中稳定性较差，不超过10 h，但是以20 mg/kg的剂量注入腹膜透析液中，剩余的量对临床使用而言足够达到MIC。腹膜透析液中头孢他啶浓度在24 h内一直很高，维持在26～360 mg/L。血浆中2 h药物浓度超过MIC，10 h达到峰值，24 h后仍远高于MIC[5]。

2.2 针对G+菌抗生素的药动学 腹膜透析感染相关的常见G+菌包括凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌和链球菌等。G+菌可被第一代头孢菌素或万古霉素类抗菌药覆盖。2016年ISPD建议在腹膜透析相关性腹膜炎发生6 h内使用第一代头孢菌素或万古霉素覆盖G+菌。由于目前我国抗生素使用情况，头孢类及氨基糖苷类抗生素的耐药率均较高，ISPD指南并不适用于我国腹膜透析患者，所以国内学者已主张将万古霉素作为G+菌的经验性治疗。万古霉素按照ISPD推荐的15～30 mg/kg，每周1次的剂量给药，在腹膜透析液中停留6 h后，约70%的万古霉素被吸收，腹腔内药物浓度为(310.4±169.9) μg/ml，此时血液浓度到达峰值(39.7±8.1) μg/ml，168 h后腹腔内药物浓度为(4.7±2.2) μg/ml，血浆浓度降至(8.5±2.9) μg/ml[26]，表明万古霉素腹腔给药具有较好的有效性和安全性。针对第一代头孢菌素敏感的腹膜透析相关腹膜炎患者，Roberts等[27]发现，相同给药剂量头孢唑啉的总血浆浓度显著高于头孢噻吩，且半衰期较长。头孢噻吩腹腔给药后分布容积小，半衰期较短，导致治疗失败的风险增加。该研究发现了头孢唑啉和头孢噻吩腹腔给药后药动学的显著性差异，然而ISPD指南却推荐头孢噻吩与头孢唑啉使用相同的给药方案，即15 mg/kg,qd,腹腔给药。

克林霉素对G+菌和G-厌氧菌敏感，在持续非卧床腹膜透析患者中按ISPD指南推荐的600 mg/袋，6 h后腹膜透析液中浓度为6.87 μg/ml，6 h静脉血药物平均浓度为(7.54±3.50) μg/ml，超过了5 μg/ml的治疗浓度。而静脉注射600 mg克林霉素后，发现腹腔内浓度接近零,进一步推断克林霉素在血浆和腹膜腔之间的转移可能是单向的[28]，即只能从腹膜腔转移至血浆，而无法从血浆转移至腹膜腔。

由于耐万古霉素的病原体出现，新一代抗生素如达托霉素被临床广泛应用。按照ISPD指南，达托霉素以200 mg/d，连续14 d的腹腔给药方案，测得血浆峰浓度为13.0～15.3 mg/L，腹膜透析液中浓度<16 mg/L,结果表明达托霉素以200 mg/d的剂量腹腔给药，虽然可以治疗葡萄球菌或链球菌引起的腹膜炎,但不足以治疗肠球菌引起的腹膜炎[29]。最新的达托霉素药动学研究报道了以300 mg/d剂量给药的腹膜透析液中，达托霉素浓度高于有效浓度(16 mg/L)6 h，血浆浓度高于有效浓度2 h,两者均远低于毒性浓度(120 mg/L)[30]。因此，ISPD指南关于达托霉素的治疗剂量有待商榷。

3 讨 论

本文针对临床关于腹膜透析相关性腹膜炎治疗的疑惑，结合ISPD指南，根据最新文献总结了抗生素的兼容性和药动学，进一步阐明了腹腔用药的特征。既往的文献结果大多是分析某个或某几种药物在腹膜透析液中浓度的变化情况，没有进行汇总和比较，研究结果也缺乏系统性。本文按照ISPD指南给药建议，具体分析了腹膜透析相关性腹膜炎发生时，抗生素腹腔给药的药物浓度变化以及血浆药物浓度、腹腔药物浓度能否达到MIC，希望对临床腹膜透析相关性腹膜炎的治疗有所帮助。针对霉菌感染，2016年ISPD 指南推荐移除导管，以氟康唑或氟立康唑腹腔给药的处理方式，但是目前尚无药物相容性文章，需要临床进一步研究。针对结核感染，2016年ISPD推荐治疗方案应基于治疗结核病的一般原则，但也没有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺等药物腹腔给药的兼容性和药动学研究。这部分信息的缺失，值得临床工作者探究和思考。