注射用多柔比星脂质体致过敏性休克二例

赵亚男，韩 冷，周 迪，朱 昆

(1.吉林大学中日联谊医院肿瘤血液内科，长春 130013；2.吉林大学中日联谊医院药学部，长春 130013)

多柔比星脂质体是以脂质体为载体，将多柔比星包裹在内，可有效增加肿瘤组织内的药物浓度，显著降低毒副作用，与非脂质体制剂比较，其白细胞减少、恶心呕吐、脱发、感染等相关药品不良反应(ADRs)发生风险相对较低[1]，目前已广泛应用于各类恶性肿瘤的治疗。本文对2例应用多柔比星脂质体发生过敏性休克的病例进行分析，旨在提高用药风险防范意识，为临床安全用药提供一定参考。

1 病例资料

1.1 病例1 病人，女性，32岁，间断发热1个月余，期间于外院行右颈部淋巴结穿刺，病理结果示混合细胞型霍奇金淋巴瘤。为进一步治疗，于2017-03-16收治入吉林大学中日联谊医院。入院查体：血压(BP) 120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体温(T) 36.5 ℃，心率(HR)90 次/min，呼吸(R) 19 次/min，神清语明，状态尚可。当日检查血常规：白细胞(WBC) 计数7.31×109/L，血红蛋白(Hb) 100.4 g/L，血小板(PLT)计数 375×109/L；凝血常规：纤维蛋白原(FIB) 5.51 g/L，凝血酶原时间(PT) 15.5 s，国际标准化比值(INR) 1.48；肝、肾功能，心电图未见明显异常；骨髓象未见异常。临床诊断：经典型霍奇金淋巴瘤混合细胞型Ⅱ期B组。次日，医嘱给予注射用多柔比星脂质体(批号691161007)40 mg+5%葡萄糖注射液(吉林康乃尔药业有限公司，批号17061001)250 ml，静脉滴注，起始给药速度为10～12滴/min，滴注时长>1 h。用药前30 min予注射用地塞米松(山东新华制药股份有限公司，批号1609081)10 mg，静脉推注。病人静脉滴注多柔比星脂质体约2 min后突然出现腹痛、心悸及一过性黑矇，立即停止用药，给予吸氧和心电、血压、血氧饱和度、呼吸监护，检查结果为：呼吸(R)30次/min，体温(T) 36.5 ℃，血压(BP)60/30 mm Hg，心率(HR) 150次/min。临床考虑为多柔比星脂质体所致过敏性休克，立即给予注射用地塞米松10 mg、注射用肾上腺素(遂成药业股份有限公司，批号1611261)1 mg，静脉推注；注射用多巴胺(上海丰禾制药有限公司，批号33161213)80 mg，静脉滴注；0.9%氯化钠注射液(山东威高药业股份有限公司，批号617040705)500 ml，静脉滴注。1 h后病人意识恢复，腹痛缓解，心悸减轻，BP 90/50 mm Hg，HR 125次/min；急查肾功能、离子和血糖(GLU)，GLU 11.17 mmol/L，夜间维持静脉滴注升压药，BP 100/70 mm Hg，病人未见明显不适，但不能脱离升压药，72 h后停用升压药，测得BP 120/90 mm Hg，T 36.6 ℃，症状好转，直至出院。病人下周期的化疗将注射用多柔比星脂质体换为注射用表柔比星(辉瑞制药有限公司，批号M96192)，未再出现不适症状。

1.2 病例2 病人，女性，62岁，因上腹部疼痛半年，加重伴黑便2周，于2017-08-11入住本院治疗。病人既往健康，无药物及食物过敏史。入院查体：BP 100/60 mm Hg，T 36.5 ℃，HR 70次/min，中度贫血貌，状态尚可。胃镜活检病理结果示：T细胞淋巴瘤；正离子发射断层-X线计算机断层组合系统(PET-CT)检查结果示：胃体部大弯侧内壁见糖代谢异常增高的团块状软组织密度影，蕈伞样突入内，大小44.9 mm×38.5 mm×133.2 mm；心电图检查结果示：心肌劳损。临床诊断：胃T细胞淋巴瘤IE期B组。2017-08-15，医嘱给予注射用多柔比星脂质体(批号691161007)60 mg+5%葡萄糖注射液(吉林康乃尔药业有限公司，批号17061001)250 ml，静脉滴注，起始给药速度为10～12滴/min，滴注时长>1 h。用药前30 min予注射用地塞米松(山东新华制药股份有限公司，批号1609081)5 mg，静脉推注，注射用异丙嗪(遂成药业股份有限公司，批号1608211)25 mg，肌内注射。病人静脉滴注多柔比星脂质体约1 min后突然出现心悸、呼吸困难、意识模糊，立即停止用药，给予吸氧、多功能监护，检查结果为R 29次/min，T 36.3 ℃，BP 60/40 mm Hg，HR 158次/min。立即给予注射用地塞米松(山东新华制药股份有限公司，批号1609081)10 mg、注射用肾上腺素(遂成药业股份有限公司，批号1611261)1 mg，静脉推注；注射用异丙嗪(遂成药业股份有限公司，批号1608211)25 mg，肌内注射；注射用多巴胺(上海丰禾制药有限公司，批号33170145)80 mg，静脉滴注。30 min后病人意识恢复，呼吸困难缓解，测得HR 150次/min，BP 80/50 mm Hg，给予升压药静脉滴注，BP维持90/70 mm Hg，偶有头晕，不能直立。2017-08-16，测得病人脑钠肽(BNP) 9560 pg/ml；2017-08-18，停用升压药，BP 恢复正常，给病人输注红细胞悬液2单位，状态好转后准予出院。下个周期的化疗将注射用多柔比星脂质体换为注射用表柔比星(辉瑞制药有限公司，批号M96192)，病人未再出现不适。

2 讨 论

多柔比星脂质体是将蒽环类细胞毒性药物盐酸多柔比星(阿霉素)包封于表面结合有甲氧基聚乙二醇的脂质体中，通过聚乙二醇化，可保护脂质体免受机体单核巨噬细胞系统识别，从而延长其在血液循环的停留时间，使多柔比星能够持续向肿瘤组织聚集，因其不能通过正常血管内皮间隙到达正常组织，故显著降低了心脏毒性，现已广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤和骨髓瘤的治疗中。

本文2例病人既往无食物或药物过敏史，在应用多柔比星脂质体1～3 min内发生过敏性休克，用药与过敏性休克的出现有合理时间关系；当病人停药并经对症处理，症状彻底消失；过敏性休克的发生无法用其他药物的相关作用、患者的病情进展、其他治疗的影响来解释，且已有多柔比星脂质体发生同类ADRs的报道，根据《药品不良反应报告和检测工作手册》ADRs关联性评价标准，病人发生过敏休克很可能由多柔比星脂质体所致。

多柔比星脂质体所致早期滴注反应多发生在用药第1个疗程，主要表现为头痛、潮红、面部水肿、气短、寒颤、背痛、胸部和喉部收窄感、低血压，但药品说明书中未记载有引起过敏性休克的ADRs。在PubMed、中国期刊全文数据库(中国知网)、万方数据-数字化期刊群中检索关于多柔比星脂质体致过敏性休克的报道，仅发现5篇文献报道了5例ADRs[2-6]，5例病人中位年龄50岁(25～61岁)，男性3例，女性2例，只有1例用药前进行了抗过敏处理。5例病人均在应用多柔比星脂质体30 min内出现过敏性休克，停药后经积极对症治疗均可恢复正常，继续放慢速度滴注后未再出现过敏性休克，其中2例滴注结束后出现皮疹，经抗过敏治疗后皮疹消退。本文的2例病人用药前均给予预处理，但仍然发生过敏性休克，停药后经升压、对症治疗后好转，但维持升压时间较长，恢复后未再应用多柔比星脂质体治疗。

过敏性休克是临床常见急症，主要由特异性过敏原诱发以循环衰竭为主的速发型变态反应。类过敏反应又称非过敏性药物超敏反应，常在给药后1～5 min发生，约占急性过敏反应的77%[7]，虽然与Ⅰ型过敏反应症状极为相似，但与Ⅰ型过敏反应有着本质的区别。类过敏反应通常在病人用药后数分钟或者半小时内出现，一般由药物或其相关成分作用于肥大细胞、嗜碱性粒细胞或补体激活系统释放生物活性介质所致[8]。研究发现，脂质体类药物(如多柔比星、两性霉素、柔红霉素脂质体)，表面活性剂吐温-80，中药注射剂均可导致病人出现类过敏反应，这可能与脂质体进入机体后激活补体系统途径存在一定关联[9-10]。

多柔比星脂质体所致过敏性休克属于说明书中未记载的罕见严重ADRs，临床应用过程中应引起重视，尤其对于早期输注反应，应采取积极的应对措施。有研究者采用脱敏注射方法，将计算机型便携式化疗泵应用于多柔比星脂质体静脉给药，大大减少了早期滴注反应的发生。其脱敏机制可能为：小量抗原进入人体后，与肥大细胞或嗜碱性粒细胞上IgE结合，使其逐步释放少量组胺等活性物质，机体本身可以释放组胺酶，促进组胺分解，减少其对机体的损伤，因此临床上不出现症状；在小剂量多次给药，细胞表面IgE抗体几乎全部耗竭后，再给予大剂量药物，便可减少变态反应的发生[11]。

结合本文两例注射用多柔比星脂质体致过敏性休克的病例治疗过程及相关文献报道，总结注射用多柔比星脂质体的使用经验如下。(1)用药前详细询问病人有无过敏史，有无基础疾病以及病人基本体能状态；(2)用药前应用糖皮质激素进行预防性抗过敏治疗，并在首次用药时对病人的心电图、血压、血氧饱和度和呼吸进行监测；(3)首次滴注时起始滴注速度放慢，可6～8滴/min，若半小时内无不适则逐渐提高滴速至15～20滴/min，用药过程中密切观察病人生命体征；(4)用药过程中一旦出现血压下降等早期滴注反应须立即停药，积极对症支持治疗。