IP6K1与肥胖的关系的研究进展

马强

【摘 要】 作為21世纪的流行病，肥胖是全因死亡率升高的危险因素。IP6K1不仅可以通过调节Akt/PKB和AMPK信号通路、抑制PLIN1介导的脂肪分解引发肥胖，。IP6K1的抑制剂治疗肥胖及并发症的前景十分广阔。本文综述IP6K1的生物学作用与肥胖及并发症的相关关系及其治疗进展。

【关键词】 IP6K1肥胖;作用机制;胰岛素抵抗

【中图分类号】R587

【文献标志码】A

【文章编号】1005-0019（2019）18-297-01

肥胖是机体能量代谢平衡机制紊乱及胰岛素抵抗从而使体内脂肪堆积过多和（或）分布异常的过程，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。肥胖是2型糖尿病、心血管疾病、某些类型癌症等不良病理状态的风险因素。据最新发表在Lancet的数据显示，在过去的40年里，全球的肥胖人数增加将近5亿，其中中国肥胖人口数量已经赶超美国，高居全球首位[1]。肥胖，因此成为全人类共同关注的严重的公共卫生问题。肌醇六磷酸激酶广泛存在于哺乳动物体内，在体内是肌醇焦磷酸盐代谢的重要调节剂，最近的研究表明，IP6K1基因的完全缺失可改善肥胖和胰岛素抵抗。研究IP6K1与肥胖的关系，有助于完善肥胖的发病机制的研究，探索新的肥胖治疗靶点，对于肥胖的防治有重要意义。现就二者关系的研究进展予以综述。

1 IP6K1对肥胖的作用

1.1 IP6K1通过丝/苏氨酸蛋白激酶（Akt/PKB）信号通路调节胰岛素抵抗

PI3K-Akt通路在胰岛素信号通路中发挥主要作用，与胰岛素抵抗密切相关。Akt是胰岛素敏化激活蛋白，其信号通路可以促进胰岛素的分泌，刺激蛋白质翻译以及葡萄糖摄取和糖原形成，同时促进脂肪形成，其活化障碍是糖尿病发生的重要病理生理机制。IP6K1可以磷酸化IP6生成IP7，而IP7是Akt信号的生理抑制剂，可以结合在Akt/PKB的PH结构域上[2]，防止与3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇的相互作用，从而减少Akt/PKB膜易位和胰岛素刺激的葡萄糖摄取。研究表明，IP6K1基因敲除小鼠体内Akt活性增加，GSK3β磷酸化水平减少，导致糖原合成增多，脂肪生成减少。衰老或高脂肪饮食也会增加IP7水平，从而干扰Akt激活，导致胰岛素抵抗和体重增加[3]。综上，IP6K1可通过调节Akt信号通路参与糖脂代谢，抑制IP6K1的表达可以减少胰岛素抵抗的发生。

1.2 IP6K1通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路调节脂肪组织棕色化过程

AMPK是一种高度保守的细胞能量代谢调控器，在调节细胞的生长、增殖、存活及调节机体能量代谢中起着重要的作用。AMPK激活的转录辅助激活物PGC1α是白色脂肪组织棕色化和UCP1介导的产热的主要调节剂。IP6K1通过调节AMPK通路来调控脂肪组织棕色化和产热来调控全身的能量代谢。Zhu等[4]研究发现在特异性敲除脂肪组织中IP6K1基因的小鼠体内，IP6K1的底物IP6的增加可以增强AMPK磷酸化，使AMPK介导的白色脂肪棕色化和产热增强。同时研究发现，IP6K1的生成物 5-IP7也存在着抑制AMPK磷酸化的作用。综上，IP6K1可通过抑制AMPK信号通路，减少白色脂肪组织的棕色化，造成脂肪组织的积累和产热的下降，引起肥胖。

1.3 IP6K1通过脂解调节蛋白（PLIN1）调节脂肪分解

脂肪以释放游离脂肪酸（FFA）和甘油的形式分解，用于产生能量。因此，脂肪分解的减少可以增加脂肪细胞中的脂肪积累，促进体重增加。但同时，如果脂肪分解过多，产物却不能消耗的话，则会导致FFA诱导的胰岛素抵抗和2型糖尿病。研究发现，IP6K1可以在内质网上与PLN1共定位，在HEK293 细胞和3T3L1细胞中，由PKA/PKC磷酸化的IP6K1可以与PLIN1结合，促进其成熟及易位，参与脂肪分解。在敲除了IP6K1的脂肪组织中，内质网中的PLIN1积累增加，脂肪分解增加[5]。另外，在IP6K1敲除的小鼠中，增加的脂肪分解不会引起胰岛素抵抗。这表明，敲除IP6K1基因后，不仅可以增加脂肪分解，防止脂肪积累导致的体重增加，而且可以消除脂肪分解增加带来的负面影响。

2 IP6K1在肥胖治疗中的前景与展望

IP6K1通过抑制Akt/PKB信号通路，减少葡萄糖的转运和胰岛素的分泌，造成胰岛素抵抗;抑制AMPK信号通路还会导致脂肪组织棕色变减少，脂肪组织积累增加、产热降低;抑制PLIN1介导的脂肪分解，导致脂肪的积累。这些研究表明IP6K1抑制剂有望成为肥胖及其并发症的新型药物。但目前这些研究还局限于动物模型，缺乏临床试验。同时由于IP6K1在体内广泛表达，其调节的焦磷酸盐途径参与多种生命活动，抑制其功能是否会产生其他不良的副反应尚未明确，有待于进一步研究与探索。但我们有理由期待IP6K1抑制剂，甚至肌醇焦磷酸途径的其他药理学抑制在肥胖及其并发症治疗的前景。

参考文献

[1] Smith G D. A fatter， healthier but more unequal world[J]. Lancet，2016，387（10026）：1349-1350.

[2] Manning B D. Insulin signaling： inositol phosphates get into the Akt[J]. Cell，2010，143（6）：861-863.

[3] Mackenzie R W， Elliott B T. Akt/PKB activation and insulin signaling： a novel insulin signaling pathway in the treatment of type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab Syndr Obes，2014，7：55-64.

[4] Zhu Q， Ghoshal S， Rodrigues A， et al. Adipocyte-specific deletion of Ip6k1 reduces diet-induced obesity by enhancing AMPK-mediated thermogenesis[J]. J Clin Invest，2016，126（11）：4273-4288.

[5] Ghoshal S， Tyagi R， Zhu Q， et al. Inositol hexakisphosphate kinase-1 interacts with perilipin1 to modulate lipolysis[J]. Int J Biochem Cell Biol，2016，78：149-155.