万古霉素不同给药途径对颅脑损伤患者术后颅内感染的治疗效果及安全性研究

郭 旗，张 涛

北京中医药大学孙思邈医院神经外科(铜川 727100)

颅脑损伤是临床中常见的急性病症，多由坠落、交通事故等引发，青壮年是发生颅脑创伤的主要人群，并具有较高的致残率和致死率。对颅脑损伤患者行开颅手术后，可能会引起颅内感染等严重并发症的发生，研究发现，颅内感染在开颅手术后的发生率可达2.6%-30%，其症状较为复杂，控制效果往往不佳，是导致颅脑损伤患者死亡的主要危险因素之一[1]。此外，由于机体颅内血脑屏障的作用，使常规药物较难透过并进入目标位置，且由于近年来抗生素在临床中的大量使用，使耐药菌株数量增加，因此降低了针对颅内感染的治疗效果。万古霉素能够通过对细菌细胞壁合成过程中的抑制作用，同时能够降低细胞膜的通透性，进而起到较强的杀菌作用，尤其是针对耐药性革兰阳性菌[2-3]。临床中，一般采取静脉滴注万古霉素进行治疗，随着医疗技术的进步，鞘内注射因能够降低使用剂量、且安全性较高等优势而被应用于临床中。因此，本研究以本院神经外科50例颅脑损伤患者为研究对象，研究了万古霉素不同给药途径对颅脑损伤患者术后颅内感染的治疗效果及安全性。

资料与方法

1 一般资料 纳入2017年2月至2019年2月我院神经外科治疗的颅脑损伤患者 50例，所有患者均符合开颅手术的手术指征，并进行开颅手术。按照随机数字表法，将患者分为对照组和观察组，各25例。其中对照组男16例，女9例，年龄18～48岁，平均年龄(30.25±5.34)岁，交通事故伤14例，坠落伤7例，工伤3例，跌伤1例，格拉斯哥(GCS)评分3～5分12例，6～8分13例。观察组男17例，女8例，年龄20～46岁，平均年龄(29.84±5.10)岁，交通事故伤16例，坠落伤4例，工伤4例，跌伤1例，GCS评分3～5分14例，6～8分11例。两组患者在年龄、性别比、受伤原因、GCS评分等一般资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医学伦理委员会审核通过，并批准后进行。纳入标准：年龄≥18岁；患者均为重型颅脑损伤，GCS评分≤8分；行开颅手术，并经临床症状、实验室诊断等确认继发颅内感染。排除标准：对万古霉素过敏者；肝肾功能障碍；合并恶性肿瘤；免疫力低下；凝血功能障碍；腰椎穿刺禁忌证；合并严重脑积水、复合伤等；患者在入院3 d内发生死亡；患者及家属不同意本研究；孕妇以及哺乳期妇女。

2 治疗方法 术后对纳入患者病情均进行密切观察，并进行动态监测，同时采取营养神经、吸氧、降颅压等常规对症治疗。其中对照组在常规治疗的基础上，采用静脉滴注注射用盐酸万古霉素(注册证号：H20030375)的方法，每次1000 mg，静脉滴注时间60 min以上，每12 h 1次。观察组在对照组的基础上使用鞘内注射，0.3 mg/kg，1次/d，于患者每日首次静脉滴注时行腰穿术，随后将万古霉素稀释至10 ml，注入蛛网膜下腔。两组患者均进行治疗7 d。

3 疗效评价 治疗后对两组患者的临床疗效进行评价。评价标准如下：①显效：治疗后患者昏迷、头痛等临床症状消失完全，体温正常，体征恢复，细菌培养无异常，患者进行上述四项检查，仅有一项异常或全部正常；②有效：治疗后患者昏迷、头痛等临床症状消失完全，体温正常，体征恢复，细菌培养无异常，患者进行上述四项检查，四项均有较为明显的改善，但未恢复正常；③无效：治疗后患者的病情未出现明显改善，甚至加重。比较两组患者的治疗有效率，同时对两组患者的感染控制时间进行记录，感染控制时间是两组患者连续3次进行脑脊液常规和实验室检查均表示已至正常水平。

4 观察指标 ①比较两组患者静脉血和脑脊液中万古霉素的药物浓度。对两组患者，分别于治疗第4 d早上第1次静脉滴注前，抽取静脉血和脑脊液，随后使用万古霉素试剂盒进行万古霉素浓度的测定，此时所测万古霉素浓度记为谷浓度。在治疗的第5 d，患者第1次给药后2 h，抽取静脉血和脑脊液，进行万古霉素浓度的测定，此时所测万古霉素浓度记为峰浓度。②比较治疗前后两组患者脑脊液常规及颅内压的变化，其中脑脊液常规包括葡萄糖、白细胞计数(WBC)和蛋白定量。③比较两组的安全性。记录两组患者的不良反应发生率，不良反应包括呕吐、听力减退、皮疹、喘鸣等。

结 果

1 疗效评价和感染控制时间分析 观察组的治疗有效率明显高于对照组(P<0.05)。观察组的感染控制时间显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2 两组患者静脉血和脑脊液中万古霉素浓度分析 对照组和观察组静脉血中万古霉素的谷浓度和峰浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组脑脊液中万古霉素的谷浓度和峰浓度均显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 疗效评价和感染控制时间分析

注：与对照组相比，*P<0.05

表2 两组患者静脉血和脑脊液中万古霉素浓度分析(mg/L)

注：与对照组相比，*P<0.05

3 治疗前后两组患者脑脊液常规及颅内压的比较 治疗前，对照组和观察组脑脊液中葡萄糖、WBC和蛋白定量相比，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗后观察组葡萄糖水平明显提升(P<0.05)，WBC、蛋白定量和颅内压明显降低(P<0.05)。与治疗前相比，对照组治疗后WBC和颅内压水平明显降低(P<0.05)，葡萄糖和蛋白定量水平差异与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组葡萄糖水平显著高于对照组(P<0.05)，WBC、蛋白定量和颅内压水平显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组患者脑脊液常规及颅内压的比较

注：与对照组相比，*P<0.05；与治疗前相比，#P<0.05

4 两组的安全性比较 在对两组患者的治疗过程中，均发生了呕吐、听力减退、皮疹和喘鸣等不良反应，在进行对症治疗后，均有好转，两组患者在治疗过程中均未出现严重的不良反应。对照组的不良反应发生率与观察组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组的不良反应发生率[例(%)]

讨 论

颅脑损伤尤其是重型颅脑损伤，是临床中常见病，患者往往发生脑干损伤、颅骨骨折、脑挫伤以及颅内出血等，并处于持续昏迷状态，昏迷时间可达6 h及以上，具有较高的病死率，对患者的生命健康产生较大的威胁[4-5]。开颅手术是治疗重型颅脑损伤的有效方式，其中颅内感染是开颅手术的常见并发症，其常发生于开颅手术后3-7 d，患者往往伴有脑积水、脑水肿等，不及时治疗，可能对患者的生命健康产生较为严重的影响[6-7]。研究发现，手术时间>4 h，引流，脑脊液漏等均为引发颅内感染的重要危险因素，其中革兰氏阳性菌中的金黄色葡萄球菌是引发颅内感染的主要致病菌，占比可高达76%[8]。而随着临床中抗生素滥用等因素，使由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所引发的颅内感染占比明显增加，增加了颅内感染的治疗难度[9]。

万古霉素是一种专门针对革兰氏阳性菌的抗菌药物，其具有较强的抗菌作用，耐药菌株较少，能够通过作用于细菌细胞壁的合成以及其中多肽等物质的形成等过程，对细菌的生长和繁殖产生较大的影响[10]。研究发现，增加万古霉素的使用剂量并不能显著增强治疗效果，而通过延长万古霉素的作用时间能够明显的提高治疗效果[11]。此外，在针对神经系统的治疗过程中，药物在血脑屏障的透过程度也起到较为关键的作用，然而，大部分抗菌药物均不能透过血脑屏障进入脑脊液，即使穿过，剂量也低于最小抑菌浓度，因此杀菌作用受到较大的限制。而静脉给药治疗的过程中，药物使用剂量大，时间长，且能够明显增加耐药菌产生的风险。随着医疗技术的进步，鞘内注射逐渐被广泛应用于临床中，通过进行鞘内注射，能够使药物直达机体发生感染的部位，并能够反复给药，增加脑脊液中药物浓度，提高治疗效果。

本研究发现，使用静脉滴注联合鞘内注射万古霉素能够明显提高对颅内感染的治疗效果，降低控制感染所需时间，这可能与本研究中观察组通过使用鞘内注射万古霉素，进而使脑脊液中万古霉素的谷浓度和峰浓度明显增加有关。研究发现，万古霉素在治疗颅内感染时，若要达到治疗效果，其脑脊液中最低血药浓度需>5 mg/L，本研究中对照组脑脊液中万古霉素的平均峰浓度仅为(4.34±1.67) mg/L，而观察组脑脊液中万古霉素的平均峰浓度高达(128.46±57.84) mg/L，且与对照组相比，观察组脑脊液常规和颅内压均得到明显改善，提示使用静脉滴注联合鞘内注射万古霉素能够明显提高对颅脑创伤患者术后颅内感染的治疗效果，并能够快速控制颅内感染，且安全性较好。

综上所述，使用鞘内注射万古霉素治疗颅脑创伤患者术后颅内感染，能够直接使药物到达蛛网膜下腔，改善脑脊液常规和颅内压，且具有较好的安全性。