丙种球蛋白联合加倍剂量甲泼尼龙治疗常规剂量甲泼尼龙无效难治性支原体肺炎疗效观察

马明铭，李 芳，杨 慧，阿选德

西宁市第一人民医院呼吸内科(西宁 810000)

支原体肺炎(Mycoplasma pneumonia，MP)是感染率最高的呼吸系统疾病，患者多因高热和持续咳嗽、哮喘等症状就诊。MP可发生于任何年龄段，社区获得性肺炎中15%～20%属于MP[1-2]。轻度的MP可使用诸如阿奇霉素、红霉素等大环内酯类抗生素可获得较好疗效；但其对某些重症MP(SMP)患者效果较差，患者临床症状迁延无改善，且会出现支气管扩张、细支气管闭塞等后遗症，此外还会引发一系列肺外并发症，最终则进展为难治性SMP，大大增加肺炎临床医治难度。有学者指出，炎症因子异常表达可能与MP恶化存在密切关系[3-4]，因此主张采用糖皮质激素进行感染性肺炎治疗[5]。甲泼尼龙属于人工合成类糖皮质激素，具有很强的抗炎、抗过敏和免疫抑制作用。实践表明，多数患者常规治疗基础上加用常规剂量[2mg/(kg·d)]甲泼尼龙即可很好的控制病情，抑制机体炎症水平；但仍有部分患者使用此剂量无法阻断病情进展。因此，需要寻求更为有效的方案进行处理，预防病情进展为闭塞性支气管炎和坏死性肺炎。本院在常规剂量甲泼尼龙治疗无效患者后续治疗中，联合应用加倍剂量的甲强龙和丙种球蛋白，取得较满意疗效。

资料和方法

1 一般资料 选择2016年6月至2018年12月本院呼吸内科收治的经常规剂量甲泼尼龙治疗无效的难治性SMP患者118例作为研究对象。难治性SMP诊断标准[6-7]：发热、咳嗽，特异性IgM抗体滴度大于1/160；正规大环内酯类抗菌药物治疗7 d未退热，且临床症状加重，影像学检查肺部，可见大面积、高密度、均质性实变阴影；实验室指标C反应蛋白(CRP)≥40 mg/L。纳入标准：符合难治性SMP诊断标准；入院后静注48～72 h剂量为2 mg/(kg·d)的甲泼尼龙仍高热；经两个月内无糖皮质激素和病种球蛋白及相关药物使用史；家属同意参与此研究。排除标准：合并全身性霉菌感染；具有药物过敏史；精神异常；易出现严重并发症需急救；结核或哮喘病症。采用计算机形成随机列表后，对入选者进行简单随机化分组。对照组59例患者中,男33例，女26例，年龄26～85岁，平均(58.87±8.26)岁；病程5～15 d，平均(9.11±3.51)d；入组时平均体温(38.92±0.64)℃；入组时平均血沉(46.73±5.15)mm/h；15例双肺显示炎症病变，28例显示大片状炎症病变，11例胸腔现积液，15例心肌损伤，10例肝肾损伤。观察组59例患者中，男36例，女23例，年龄19-88岁，平均(58.96±8.21)岁；病程7～15d，平均(9.30±3.47)d；入组时平均体温(38.88±0.69)℃；入组时平均血沉(47.11±5.06)mm/h；17例双肺显示炎症病变，26例显示大片状炎症病变，13例胸腔现积液，18例心肌损伤，8例肝肾损伤。两组入选者上述一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2 治疗方法 两组确诊患者入组后均接受常规退热、平喘、止咳、营养心肌、保肝、调节水电解质平衡等对症治疗。对照组口服阿奇霉素干混悬剂(国药准字H10960167)5mg/(kg·d)；静脉滴注加倍剂量的甲泼尼龙(国药准字H20103047)，即4 mg/(kg·d)。观察组在对照组用药基础上静脉滴注丙种球蛋白(国药准字S19994004)，剂量400mg/(kg·d)。两组持续用药5 d。

3 观察指标 ①测定两组治疗前后血清炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、IL-10、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、神经生长因子(NGF)变化；②测定两组T淋巴细胞亚群CD3+含量和CD4+/CD8+值变化情况；③测定两组体液免疫指标IgG、IgA、IgM表达水平变化情况。

4 疗效评价 显效：高热、咳嗽、肺部湿罗音和肺部阴影等临床症状体征均基本消失；有效：高热、咳嗽、肺部湿罗音和肺部阴影等临床症状体征均明显缓解；无效：上述症状体征均未得到缓解。

结 果

1 两组患者临床效果对比 用药5 d后，观察组显效35例、有效22例、无效2例，总有效率96.61%(56/59)；对照组显效22例、有效28例、无效9例，总有效率84.75%(50/59)，两组显效人数和总有效人数间比较，差异存在统计学意义(P<0.05)。

2 两组难治性SMP患者治疗前后炎症因子水平变化比较 见表1。治疗前，两组难治性SMP患者血清IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、NGF水平间差异均无统计学意义(P>0.05)。持续治疗5 d后，两组上述5项炎症指标的血清含量均明显下降(P<0.05)；组间对比，治疗后，观察组难治性SMP患者上述炎症指标的血清含量明显低于对照组(P<0.05)。

3 两组难治性SMP患者治疗前后免疫功能指标变化比较 见表2。治疗前，两组难治性SMP患者血液中CD3+含量、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM水平间差异均无统计学意义(P>0.05)。持续治疗5 d后，两组患者血液中CD3+和IgG、IgA、IgM水平均明显增加，CD4+/CD8+明显升高(P<0.05)；组间对比，观察组难治性SMP患者上述细胞免疫功能和体液免疫功能指标值水平明显高于对照组(P<0.05)。

表1 两组难治性SMP患者治疗前后炎症因子水平变化比较

注：同组间治疗前后比较，*P<0.05；同期组间比较，#P<0.05

表2 两组难治性SMP患者治疗前后免疫功能指标变化比较

注：同组间治疗前后比较，*P<0.05；同期组间比较，#P<0.05

讨 论

肺不张、胸腔积液和神经系统损伤等为MP患者常见的肺内外合并症，严重威胁患者身心健康及生命安全。肺炎支原体是主要的呼吸道感染微生物，其具有与细菌、病毒等不同的组成结构。难治性SMP患病率的不断升高，给呼吸内科临床治疗带来新的挑战。目前，临床治疗难治性SMP方法较多，效果参差不齐。联合使用糖皮质激素可迅速改善部分患者临床症状，提高临床显效及总有效率；但仍有部分患者在常规给药后临床效果改善不明显。部分研究显示，增加糖皮质激素使用剂量，或联合丙种球蛋白可短期内改善常规剂量无效患者临床症状及影像学表现，且具有较高安全性[8-9]。目前，国内采用甲泼尼龙在炎症性疾病治疗中所用剂量多为2 mg/(kg·d)，而对于高于这一剂量的治疗效果观察在国内应用不多。陈莉莉等研究结果表明，多数难治性MP患者在常规剂量甲泼尼龙治疗后即可获得较好效果，但有部分患者在常规剂量治疗后仍表现为持续高热，甚至超高热，CRP含量≥110 mg/L时、中性粒细胞比例≥78%、淋巴细胞≤13%、血清乳酸脱氢酶含量≥478 IU/L、铁蛋白≥328 μg/L，影像学资料显示肺叶中现致密性实变则，提示常规剂量甲泼尼龙治疗可能是无效的[10]。

笔者在阅读文献结合多年临床实践的基础上，制定针对常规剂量甲泼尼龙治疗无效患者的治疗方案。结果显示，常规剂量甲泼尼龙治疗无效患者经加倍剂量甲泼尼龙治疗5 d后，临床显效率达37.29%，总有效率达84.75%。表明，甲泼尼龙加倍使用在常规剂量治疗无效患者治疗中具有较好效果；加倍剂量甲泼尼龙联合丙种球蛋白治疗后5 d后，59例患者治疗显效率达59.32%，总有效率高达96.61%，均明显高于单独加倍剂量甲泼尼龙治疗的对照组。表明，丙种球蛋白联合加倍剂量甲泼尼龙在常规剂量甲泼尼龙治疗无效患者治疗中疗效显著，可作为该类患者临床治疗的有效方案。进一步从炎症反应和免疫力两方面入手，对该治疗方案的作用机制进行分析发现，用药5 d后，观察组患者血清炎症指标IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、NGF水平均明显低于对照组，外周血中CD3+和IgG、IgA、IgM水平明显高于对照组，CD4+/CD8+明显大于对照组。提示，丙种球蛋白联合加倍剂量甲泼尼龙可通过增强患者机体免疫力，调节机体促炎和抗炎因子合成分泌水平，更好的杀灭病原菌，改善患者临床症状，促进患者康复。机体会对各类侵入性病原菌产生自发性免疫防御反应，包括炎症反应。炎症反应发生通常伴随一系列抗炎和促炎因此的释放，参与炎症的启动、持续及抗感染过程。但炎症因子过量释放反而会对肺部组织产生损伤。IL-6主要是由活化的Th2细胞和巨噬细胞合成的促炎因子。在TNF-α等因子诱导下，机体在炎症刺激发生1h内即明显升高，可促进中性粒细胞活化和B淋巴细胞增殖，增强炎症反应和体液免疫亢进[11]；同时可诱导CRP等多种应急蛋白合成，是反应机体炎症程度的重要生物学指标[12]。IL-10是Th2细胞合成的抗炎因子，作用于Th1细胞、B淋巴细胞、中性粒细胞巨噬细胞，抑制IL-1、IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF-α等促炎因子释放，同时促进IL-13、IL-4等抗炎因子合成[13]。刘建辉等研究显示，IL-10基因敲除的结肠炎小鼠模型体内IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23等促炎因子mRNA表达水平明显升高，进一步证明IL-10是重要的抗炎因子[14]。TNF-α主要由活化的巨噬细胞、纤维目细胞及内皮细胞等分泌。正常情况下，其主要发挥抗感染功效，但过量表达反而会造成炎症反应失衡，甚至造成脏器衰竭。IFN-γ主要由Th1细胞和活化的巨噬细胞分泌，可作用于Th2细胞、细胞毒性T细胞，抑制Th2西宫功能，促进感染细胞凋亡。IFN-γ是重要的神经源性炎症介质，参与多种过敏性疾病的发生发展。MP患者气道存在多种炎症性细胞浸润现象和气道高反应性。以往小鼠试验发现，MP患鼠支气管肺泡灌洗液中NGF表达水平越高，则患鼠体内嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润程度越强，进而使肺组织内抗炎因子IL-4 mRNA表达水平上升；而在阻断内源性NGF表达的MP模型患鼠的支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润程度明显降低，肺组织内抗炎因子IL-4 mRNA表达水平显著下降[15]。李迎春等多项报道显示，SMP患儿血清NGF表达水平明显升高，病情缓解后有所下降，提示其可作为判定病情严重程度及预后的良好指标[16-17]。

综上所述，丙种球蛋白联合加倍剂量甲泼尼龙在常规剂量甲泼尼龙治疗无效的难治性SMP患者治疗中疗效显著，这可能与其抑制机体炎症反应，调节机体免疫平衡有关。