血清BNP、sFlt-1、NO联合检测对子痫前期的诊断价值

王建康，陆永怡，蔡薇，董佳敏，童敏，秦玲玲

(南京医科大学附属苏州医院，江苏苏州215002)

子痫前期指妊娠20周以后，出现血压升高和蛋白尿，并可出现头痛、眼花、恶心、呕吐、上腹不适等症状，属于妊娠期高血压疾病中的一种，对孕妇以及新生儿的生命安全产生严重的威胁[1]。因此，早期正确诊断子痫前期对于避免误诊误治和导致不良妊娠结局具有重要意义[2]。有研究提示，在重度子痫前期患者中，急性肺水肿的发生对心、肾功能的影响较大，可能增加血栓性疾病的发生风险，而血清脑钠肽(BNP)是早期识别、诊断的重要指标之一[3]。也有研究提示，血清可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1) 、一氧化氮 (NO)的检测有利于子痫前期病情的判断[4]。本研究旨在分析血清BNP、sFlt-1、NO联合检测对子痫前期的诊断效能，为临床提高子痫前期的诊断水平提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 在获得南京医科大学苏州医院医学伦理委员会批准后，收集2017年1月～2019年3月于本院就诊的子痫前期患者。纳入标准：①符合《妇产科学》第7版中子痫前期的相关诊断标准；②均为单胎妊娠；③对研究知情并配合完成相关检查和资料收集。排除标准：①特殊用药史；②其他原发性高血压、肝肾疾病等；③伴有糖尿病；④临床资料不完整者。共收集符合标准患者95例，年龄19～40岁，孕20～29周，其中重度子痫前期64例(A组)、轻度子痫前期31例(B组)。A组年龄(28.3±4.8)岁，孕(25.0±1.8)周；B组年龄(27.4±5.5)岁，孕(24.5±1.6)周；另选70例正常妊娠孕妇作为对照组(C组)，年龄(26.5±4.2)岁，孕(24.4±2.0)周。三组年龄、孕周差异均无统计学意义，具有可比性。

1.2 血清BNP、sFlt-1、NO检测方法 所有研究对象抽取空腹肘静脉血2管，分置待测。2 mL管的静脉血进行EDTA抗凝后离心处理，-70 ℃保存，以荧光免疫法测定血清BNP。4 mL管的静脉血自凝后取血清离心处理，取上清液于-80 ℃保存，以ELISA法检测血清sFlt-1、NO。所有操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 三组血清BNP、sFlt-1、NO水平比较 三组间血清BNP、sFlt-1、NO差异均有统计学意义(P均<0.05)，其中A、B组血清BNP、sFlt-1水平均高于C组而NO水平低于C组(P均<0.05)，并且A组血清BNP、sFlt-1水平高于B组而NO水平低于B组(P均<0.05)。见表1。

表1 三组血清BNP、sFlt-1、NO水平

注：与C组比较，*P<0.05；与B组比较，#P<0.05。

2.2 血清BNP、sFlt-1、NO单独检测对子痫前期的诊断效能 ROC曲线结果显示，以血清BNP水平47.2 pg/mL作为阈值时约登指数最大(0.694)，此时其诊断敏感度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为74.29%、84.06%、83.30%、85.77%、70.16%，ROC曲线下面积为0.731。以血清sFlt-1水平9.7 μg/L作为阈值时约登指数最大(0.503)，此时其诊断敏感度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为62.55%、79.63%、81.44%、86.02%、73.27%，ROC曲线下面积为0.649。以血清NO水平62.4 μmol/L作为阈值时约登指数最大(0.622)，此时其诊断敏感度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为58.66%、77.53%、72.39%、82.00%、55.91%，ROC曲线下面积为0.633。见表2。

表2 血清BNP、sFlt-1、NO单独检测对子痫前期的诊断价值

2.3 血清BNP、sFlt-1、NO联合检测对子痫前期的诊断效能 血清BNP、sFlt-1、NO联合检测对子痫前期的诊断敏感度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为94.05%、98.60%、96.06%、99.71%、95.82%，ROC曲线下面积为0.908，高于血清BNP+sFlt-1及血清BNP+NO对子痫前期的诊断效能。见表3。

表3 血清BNP、sFlt-1、NO联合检测对子痫前期的诊断价值

3 讨论

子痫前期的诊治是一个临床难点，若不能及时确诊或延误诊断，将导致严重不良结局。因此，寻找早期预测子痫前期的诊断指标尤为重要[5]。有研究提示，子痫前期是目前引起孕产妇和围生儿病死率升高的主要原因，由子痫前期引起的相关并发症所导致孕产妇死亡占全球孕产妇死亡的10%～15%[6]，尤其是重度子痫前期。目前，子痫前期的病因和发病机制尚未完全明确，早期诊断并指导对症处理非常关键[7]。本研究中收集的95例子痫前期患者，包括重度子痫前期64例、轻度子痫前期31例，通过分析不同程度子痫前期患者血清BNP、sFlt-1、NO水平的特点，并比较单独检测以上各指标与联合检测结果的差异，为临床寻求诊断率更高的检测方案提供参考。结果显示，两组子痫前期患者的血清BNP、sFlt-1、NO水平均有异于正常妊娠者，并且重度子痫前期患者血清BNP、sFlt-1水平均高于轻度子痫前期患者、NO水平则低于轻度子痫前期患者。这说明血清BNP、sFlt-1、NO在子痫前期的发病过程中起重要作用，且与患者的病情有关。

血清BNP主要来源于心室，可以促进排钠、排尿，舒张血管作用较强，具有重要的病理生理学意义。血清BNP水平会对血容量增加和心室负荷过重作出反映。子痫前期患者主要临床表现为血压升高，是孕妇体内小动脉痉挛增加了外周血管阻力，进而增加了心室后负荷。所以，血清BNP水平会明显高于正常妊娠者，而且子痫前期病情越严重，患者外周血管阻力和心室后负荷增加会更明显，血清BNP水平升高更显著[8，9]。张温等[10]研究提示，正常妊娠孕妇在各孕期血清BNP水平均处于相对稳定的状态，重度子痫前期患者血清BNP水平要普遍高于正常妊娠孕妇，子痫前期发病与血清BNP存在一定的关联性，支持了本研究结果。本研究ROC曲线分析还显示，以血清BNP水平47.2 pg/mL作为阈值时约登指数最大，其诊断子痫前期的敏感度、特异度、准确率分别为74.29%、84.06%、83.30%，ROC曲线下面积为0.731。

子痫前期的基本病理是全身小血管的痉挛，而血管内皮细胞对维持血管张力至关重要，所以目前有研究提示血管内皮系统功能损伤是子痫前期发生的主要因素之一[11]。血清sFlt-1在血管内皮激活与损伤的发生发展中意义重大。正常妇女体内血清sFlt-1几乎检测不到，而妊娠妇女则表达明显增加。子痫前期患者的体内内皮细胞受损，有研究提示其内皮功能失调的主要成分是胎盘来源的过量sFlt-1[12]， sFlt-1表达的明显改变可严重影响妊娠的进展及胎儿的生长发育[13，14]。樊杨等[15]研究发现，子痫前期患者血清sFlt-1水平高于正常妊娠孕妇，差异有统计学意义，提示通过检测孕妇血清sFlt-1水平以及其他有效指标有望预测子痫前期的发生。本研究结果显示，三组血清sFlt-1水平变化特点与上述研究相符；并且，ROC曲线分析显示，血清sFlt-1为9.7 μg/L时约登指数最大，其诊断子痫前期的敏感度、特异度、准确率、阳性预测值和阴性预测值分别为62.55%、79.63%、81.44%，ROC曲线下面积为0.649。

血清NO是重要的内源性血管因子。子痫前期患者体内血管内皮受损，NO合成、释放及活性被抑制、破坏，进一步导致血管异常收缩以及功能出现障碍，更加重了局部或者全身的缺血缺氧情况，最终形成恶性循环[16，17]。胡方慧等[18]研究提示，妊娠高血压疾病子痫前期患者血清NO水平低于正常妊娠者，且随病情逐渐加重，患者血清NO水平明显降低。本研究结果显示，重度及轻度子痫前期患者血清NO低于正常妊娠者，并且重度子痫前期患者相比于轻度子痫前期患者血清NO水平更低，与上述内容及以往研究结果一致，共同提示血清NO检测有助于诊断子痫前期和判断病情严重程度。本研究ROC曲线分析显示，以血清NO水平 62.4 μmol/L作为阈值时约登指数最大，其诊断子痫前期的敏感度、特异度、准确率分别为58.66%、77.53%、72.39%，ROC曲线下面积为0.633。

本研究采用ROC曲线评价血清BNP、sFlt-1、NO单独检测及联合检测对子痫前期的诊断效能，发现血清BNP、sFlt-1、NO联合检测对子痫前期的诊断敏感度、特异度、准确率分别为94.05%、98.60%、96.06%，ROC曲线下面积为0.908，3个指标检测的ROC曲线下面积大于任意2个指标联合检测及单个指标检测的ROC曲线下面积。这表明3个指标联合检测对子痫前期的预测价值高于任意2个指标联合检测及单个指标检测的预测价值，提示上述3个指标联合检测能够避免单个指标检测诊断子痫前期的不足，更好地提高对子痫前期的诊断效能。

综上所述，血清BNP、sFlt-1、NO与子痫前期的发生及发展有关，子痫前期血清BNP、sFlt-1、NO联合检测较单独检测单个指标更有助于提高疾病诊断率，三者联合检测对于提高子痫前期诊断水平具有重要意义。