接受TKI治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者治疗前外周血PLR观察及预后影响因素分析

袁伟奇，杨芳，李济民，罗以勤

(安徽医科大学附属省立医院，合肥23000)

肺癌目前仍然是全球发病率及病死率最高的肿瘤［1]。表皮生长因子受体(EGFR)突变可通过各种途径增强肿瘤细胞的侵袭性、促进肿瘤转移及抑制细胞凋亡，进一步促进癌症的发生、发展［2]。目前临床无基因突变位点的患者治疗后5年生存率仍然不到15%［3]。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可用于治疗EGFR突变的患者［4]。不同肿瘤患者的靶向治疗反应、耐药程度及疗效不同，目前临床仍缺乏有效的生物学标志物来评估接受靶向治疗肺癌患者的治疗效果。研究［5]发现，炎症与肿瘤的发生发展相辅相成。血小板淋巴细胞比值(PLR)与胃癌、结直肠癌等肿瘤的发生发展有关。PLR可评估晚期结直肠癌一线化疗的效果;术前PLR还可以评估早期胃癌手术效果［6];PLR与肺癌的预后密切相关，高PLR的肺癌患者总体生存期较短［7]。PLR能够预测多种癌症的化疗疗效以及对癌症术后预后的评估，但其在EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者预后中的作用相关报道较少。我们观察了在接受TKI治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者治疗前PLR，并分析影响患者预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2015～2018年1月间就诊于安徽省立医院的非小细胞肺癌患者97例(观察组)，其中男58例、女39例，年龄41～75岁，平均62岁;均病理检查确定为非小细胞肺癌，鳞癌32例，腺癌65例;其中Ⅲ期35例、Ⅳ期62例;基因检测存在EGFR位点突变，E19del位点突变50例，L858R位点突变47 例;血清癌胚抗原(CEA)0.2 ～1 581 μg/mL，平均8.94 μg/mL;血清鳞状细胞抗原(Scc)0.2 ～43.1 ng/mL，平均 0.7 ng/mL;血清细胞角蛋白(CYFRA21 －1)1.25 ～97.89 ng/mL，平均5.93 ng/mL;血清神经元烯醇化酶(NSE)0.48 ～66.58 ng/mL，平均16.8 ng/mL;70例存在肿瘤远处转移，81例存在淋巴结转移。97例患者均接受TKI靶向药物治疗，均规范的接受标准剂量的埃克替尼或者吉非替尼的治疗，同时根据不同患者疾病状况以及患者意愿，鳞癌予以吉西他滨加奈达铂化疗，腺癌培美曲塞加顺铂化疗，当患者出现脑转移时予以辅助放疗，97例患者中单独使用靶向药物治疗54例、靶向治疗联合放化疗43例。排除标准：①患者入院前接受手术治疗、放化疗或者靶向药物治疗。②患者存在严重的感染、血液系统疾病、自身免疫性疾病以及其他慢性疾病较严重者。③患者肺癌来源于其他部位肿瘤转移所致或者既往存在其它部位非肺癌转移性肿瘤者。④患者近期使用过影响血小板功能的药物。⑤患者未规律服用靶向治疗药物或者未定期复查胸部CT入院评估病情。⑥临床资料不完整。另90例健康对照者为对照组，其中男51例、女39例，年龄32～75岁;两组一般资料具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准同意，纳入者或其家属均签署知情同意书。

1.2 两组外周血PLR测算 观察组接受TKI治疗前采集外周血，对照组采集空腹外周血，计数血小板、淋巴细胞，测算PLR。重复3次，取平均值。

1.3 观察组预后观察 观察组患者至少每3个月入院评估一次病情，通过患者的主诉及临床特征，复查胸部CT以及复查血清肿瘤标志物的情况判断病情是否进展。期间电话随访、信息随访患者一般情况，直至患者病死或者研究截止。在患者第一次病理确诊为肺癌到患者CT评估癌症进展或者研究截止仍未进展这段时间我们定义为无进展生存期(PFS)。患者第一次病理确诊为肺癌到患者任何原因导致的死亡这段时间我们定义为总体生存期(OS)。

1.4 统计学方法 采用SPSS20.0统计软件进行处理。计量资料以±s表示，两组比较采用t检验。绘制受试者工作曲线(ROC)确定PLR对EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的诊断效能，分析PLR与EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者临床病理参数的关系。COX比例风险回归模型分析患者PFS、OS的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组外周血外周血PLR比较 观察组、对照组外周血 PLR 分别为 196.6 ±100.64、117.8 ±35.64，两组相比，P＜0.05。

2.2 PLR对EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的诊断效能及临床病理参数的关系 PLR作为EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者诊断标志物的的最佳诊断值为159，此时曲线下面积(AUC)为0.657，95%CI：0.577 ～0.737，P＜0.05，诊断灵敏度为 56.7%，特异度为71.4%。97例患者分为低表达PLR(PLR≤159)42例、高表达PLR(PLR＞159)55例。PLR与EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者临床病理参数的关系见表1。PLR与EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者是否存在远处肿瘤转移有关(χ2=4.789，P＜0.05)。

观察组PFS为1～36个月，平均9.4个月。患者PFS与EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者肿瘤细胞分化程度、有无远处肿瘤转移、PLR高低有关(P均＜0.05)，而与性别、年龄、组织类型、是否吸烟、基因突变类型、是否联合放化疗及肿瘤标志物高低无关(P均＜0.05)。PLR及有无远处转移是EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者TKI靶向治疗后PFS 的影响因素(95%CI：1.100 ～ 3.330，1.862 ～6.979;P 均 ＜0.05)。

观察组OS为6～36个月，平均21.1个月。患者OS与EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者T分期、有无远处转移、PLR高低、血清角蛋白有关(P均＜0.05)，而与性别、年龄、组织类型、是否吸烟、基因突变类型、是否联合放化疗、血清NSE、Scc无关(P均＜0.05)。PLR及有无远处转移是EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者TKI靶向治疗后OS的影响因素(95%CI：1.127 ～ 3.454，1.485 ～ 5.520;P均 ＜0.05)。

3 讨论

在肺癌中，最常见的组织学类型为非小细胞肺癌，在非小细胞肺癌中中合并EGFR突变的肺癌患者也达到了将近一半的水平［8]。癌症的发生发展与基因的作用密切相关，当患者表皮生长因子受体突变后被激活，促进了癌细胞的形成与发展。目前对于合并EGFR突变的肺癌患者可使用EGFR－TKI进行靶向治疗，从而提高治疗效果，近些年来EGFR－TKI已经成为EGFR突变型肺癌患者的一线治疗方案［9]。

表1 PLR与EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者临床病理参数的关系(例)

癌症的发生发展与体内的炎症反应是一种相辅相成的状态，当体内有炎症反应时，各种炎症细释放的各种因子增加细胞的增殖能力以及抗凋亡能力从而促进肿瘤的发生［10]。而肿瘤在体内播散时，肿瘤表面抗原的刺激激活体内的炎症反应。体内的炎症细胞计数也反映了体内炎症的状态。血小板的升高与体内的淋巴细胞降低均能促进肿瘤的进展。血小板可以释放血管生成因子为肿瘤细胞生长提供良好的肿瘤微环境，还可直接释放一些细胞因子直接促进肿瘤细胞的生长［11]及转移，这与本研究中发生远处转移的患者具有较高的PLR计数相符合，再次验证了血小板计数升高或者相对升高癌症的转移的相关性。已有研究［12]表明，高血小板计数的人群患癌症风险较高，且与肿瘤的不良预后相关［13]。淋巴细胞是免疫系统中最重要的一种抗肿瘤细胞，在肿瘤的免疫中起着重要的作用。淋巴细胞免疫疗法目前已经开始用于临床各种癌症的治疗［14]。

在本研究中我们发现PLR、肿瘤转移、肿瘤T分期均与EGFR突变型非小细胞肺癌患者接受靶向治疗患者的预后相关，影响着患者在接受靶向治疗后的PFS、OS。在本研究中我们通过与健康组相比较确定了PLR的临界值159，与既往在肺癌患者报道［13]中的研究结果接近。本研究发现能够预测晚期肺癌患者接受靶向治疗疗效的指标，主要包括癌症的远处转移、肿瘤直径以及弥散程度，这些毋庸置疑，但是我们更需要注意的是PLR，一个新型的预测靶向治疗疗效的指标。PLR是一种既能反应血小板计数又能反应淋巴细胞的计数的一个炎症指标，当患者体内血小板相对升高或者淋巴相对减低时PLR均升高。已有研究［8]证明PLR可以作为非小细胞肺癌患者化疗的一种预测标志物。在本研究中我们发现PLR也可以成为判断EGFR突变型非小细胞肺癌患者靶向治疗的预测物，在高PLR组中其治疗疗效较低PLR组差，生存时间也较短。且在这些靶向治疗的患者中，无论后期患者是否接受化疗以及放疗，对PLR作为靶向治疗预后的预测均无明显影响，可见PLR对靶向治疗疗效评价的稳定性。且PLR存在于外周循环血中，能够反映机体的炎症状态、血凝状态，容易检测，且成本较低，较一些因子以及蛋白质稳定，因此这项指标使用起来更加便捷。本研究同时也存在一些缺陷，尽管我们制定了缜密的纳入标准和排除标准，但是本研究属于回顾性分析，通过查阅电子病案系统可能使我们错失一些可能影响实验结果的信息，且该研究样本量小，可能存在一定的偏倚，需要在进一步在更大规模更详细的患者资料或者在临床试验以及长期随访中进一步探讨。

综上所述，EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者部分PLR升高。PLR是接受TKI治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者预后的影响因素。PLR可作为EGFR突变型非小细胞肺癌患者TKI治疗后预后的评估指标。