系统性红斑狼疮患者血清肿瘤标志物水平变化及其意义

张敏敏，周玮，谭薇，庞雨冰，王慧，沈维干，张育，

(1扬州大学附属苏北人民医院，江苏扬州，225001;2扬州大学附属医院;3扬州大学医学院)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种具有自身反应性抗体产生和免疫系统异常的慢性疾病，可造成多器官和系统的损害。研究［1]显示，SLE患者发生恶性肿瘤的风险较一般人群高，临床上常通过检测糖类抗原125(CA125)、糖类抗原153(CA153)、糖类抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)及甲胎蛋白(AFP)等血清肿瘤标志物的水平变化筛选SLE患者是否合并有恶性肿瘤。然而，临床工作中也发现有些已排除恶性肿瘤的SLE患者血清肿瘤标志物水平仍存在异常，其肿瘤标志物水平异常与哪些因素有关，是否与SLE的疾病活动度有关?目前尚未见相关报道。2015年1月～2018年3月，我们观察了232 例 SLE 患者血清 CA125、CA153、CA199、CEA及AFP的水平变化，分析SLE患者血清肿瘤标志物水平异常的影响因素。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年1月～2018年3月间于扬州大学附属苏北人民医院风湿免疫科住院的SLE患者共232例。纳入标准：①符合1997年美国风湿病学会(ACR)修订的SLE分类标准［2];②行肿瘤标志物 CA125、CA153、CA199、CEA 及 AFP水平检测;③排除恶性肿瘤或既往恶性肿瘤病史，排除严重心、肝、肾功能不全;④排除存在入院前未经控制的慢性疾病及感染。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准，所有指标选取均取得患者或家属知情同意。

1.2 资料收集方法 收集232例患者的一般资料及实验室指标资料。一般资料包括年龄、性别、病程、皮肤损害、肺间质病变、有无并发感染，及是否累及神经系统、心血管系统、肺部、肾脏、血液系统等脏器，是否继发干燥综合症等。实验室指标包括血常规、尿常规、血沉(ESR)、C－反应蛋白(CRP)、抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗心磷脂抗体(ACA)、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Sm抗体、补体C3、补体C4及抗核小体抗体。

采用SLE患者病情活动度指数(SLEDAI)评估SLE患者的疾病活动度：0～4分为基本无活动;5～9分轻度活动;10～14分中度活动;≥15分重度活动。

1.3 SLE 患者血清 CA125、CA153、CA199、CEA 及AFP检测 232例患者均抽取空腹静脉血，采用罗氏科学自动电化学发光分析仪(Cobas E601)检测血清 CA125、CA153、CA199、CEA 及 AFP。各项操作严格按说明书及实验室标准操作程序文件执行。试剂盒提供的5种肿瘤标志物的正常参考值为：CA125≤35.00 U/mL，CA153≤25.00 U/mL，CA199≤27.00 U/mL，CEA≤5.00 ng/mL，AFP≤7.00 ng/mL。检测结果超过其对应的正常参考值范围即判为血清肿瘤标志物水平异常。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件进行处理。计量资料以±s表示，比较采用成组t检验;计数资料以例(n)和%表示，比较采用χ2检验。采用散点图及 Person相关性分析探究SLE患者肿瘤标志物异常水平与疾病活动度水平间的相关性。以是否存在肿瘤标志物异常为因变量，采用Logistic回归分析法分析SLE患者肿瘤标志物异常的影响因素。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

232例SLE患者中共75例(其中男1例，女74例)出现肿瘤标志物(A125、CA153、CA199、CEA 及AFP)异常(32.3%，75/232);其中，血清 CA125、CA153、CA199、CEA、AFP 水平异常者分别为 44 例(58.6%，44/75)、15 例(20.0%，15/75)、25 例(33.3%，25/75)、14 例(18.7%，14/75) 及 6 例(8.0%，6/75)。

肿瘤标记物水平异常的75例SLE患者年龄(43.81 ±14.37)岁，病程(53.03 ±86.30)月，男女比例1：74，SLEDAI评分(12.87 ±7.74)分，存在皮肤损害、感染、继发肺间质病变、继发干躁综合征分别为35、48、42及14例，病情累及神经系统、心血管系统、血液系统及肾脏者分别为12、4、37及30例，合并肝功能异常者17例，血清ESR(36.93±28.28)mm/h，CRP(22.08 ± 41.70)mg/L，抗核抗体(2.71±0.49)滴度，抗 dsDNA 抗体(334.39 ±384.74)U/mL，抗心磷脂抗体ANA－IgG、ANA－IgM、β2－GP1分别为(12.78 ± 20.70) 、(8.77 ± 14.54)、(17.74 ±29.32)U/mL ，抗 SSA、SSB、Sm 抗体阳性分别为50、13、23 例，补体 C3(0.64 ±0.31)mg/mL，补体 C4(0.13 ±0.14)mg/mL，抗核小体抗体(48.67±52.78)U/mL。肿瘤标记物水平正常的157例SLE 患者年龄(41.06 ±13.10)岁，病程(54.80 ±85.16)月，男女比例 12：145，SLEDAI评分(9.78 ±5.76)分，存在皮肤损害、感染、继发肺间质病变、继发干躁综合征分别为90、70、58及33例，病情累及神经系统、心血管系统、血液系统及肾脏者分别为18、4、58及50例，合并肝功能异常者19例，血清ESR(35.16 ± 24.54)mm/h，CRP(15.72 ± 31.30)mg/L，抗核抗体(2.79 ±0.59)滴度，抗 dsDNA 抗体(343.78 ± 446.89)U/mL，抗心磷脂抗体 ANA －IgG、ANA－IgM、β2－GP1分别为(9.59±14.89) 、(11.72 ±46.38)、(13.34 ±28.03)U/mL ，抗 SSA、SSB、Sm 抗体阳性分别为126、39、80 例，补体 C3(0.65 ±0.31)mg/mL，补体 C4(0.12 ±0.09)mg/mL，抗核小体抗体(63.52±59.77)U/mL。与肿瘤标志物水平正常SLE患者比较，肿瘤标志物水平异常SLE患者疾病活动度、并发感染、继发肺间质病变及肝功能异常的比例增高，抗SSA抗体及抗Sm抗体阳性率低(P均＜0.05);而年龄、性别、病程、皮肤损害、累及神经系统、心血管系统、肝脏、肾脏、血液系统及并发干燥综合征、血沉、CRP、抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、补体C3及补体C4水平间差异均无统计学意义(P均＞0.05)。

SLE患者肿瘤标志物水平异常的影响因素Logistic回归分析结果见表1。并发感染(OR=1.881，95%CI：1.016 ～ 3.480，P=0.044)、肺间质病变(OR=1.871，95%CI：1.021 ～3.428，P=0.043)及肝功能异常(OR=2.186，95%CI：1.024 ～4.668，P=0.043)是SLE患者发生肿瘤标志物异常的危险因素，抗 Sm 抗体阳性(OR=0.444，95%CI：0.239～0.823，P=0.010)是 SLE 患者血清肿瘤标志物水平异常的保护性因素。

232例SLE患者分为SLEDAI评分≤9分、SLEDAI评分＞9分者分别为106、126例。SLEDAI评分≤9分的 SLE患者血清 CA125、CA153、CA199、CEA、AFP异常者分别为14(13.2%)、5(4.72%)、7(6.60%)、9(8.50%)、1(0.94%)例，SLEDAI评分＞9 分者分别为 30(23.8%)、10(7.93%)、18(14.3%)、5(3.97%)、5(3.97%)例。与 SLEDAI≤9分的SLE患者相比，SLEDAI＞9分的患者血清CA125、CA199异常率增高(P 均 ＜0.05)。

表1 SLE患者肿瘤标志物水平异常的影响因素Logistic回归分析结果

肿瘤标志物水平异常SLE患者CA125、CA153、CA199、CEA、AFP的水平与其疾病活动度均无相关性(r分别为 － 0.086、0.208、0.146、－ 0.019、－0.026;P 均 ＞0.05)。

3 讨论

肿瘤标志物常用于癌症诊断、随访以及高危人群的筛查。但是，最新研究［3～5]发现，如 CA125、CA153、CA199、CEA和AFP等血清肿瘤标志物还具有多种免疫学和炎性功能。在多系统疾病中均可出现血清肿瘤标志物水平异常，尤其在一些免疫性疾病如类风湿关节炎、系统性硬化症、干燥综合征及多发性肌炎/皮肌炎等疾病中，且随着患者疾病活动度的下降，一些异常的肿瘤标志物水平可最终降至正常［6，7]。SLE是一种可累及全身多系统损害的自身免疫性炎性疾病。本研究中，SLE患者出现肿瘤标志物异常者约占32.3%;其中以CA125异常者最多见，占58.6%，提示无恶性肿瘤存在的SLE患者出现肿瘤标志物的异常在临床中较为常见，且其肿瘤标志物的异常与恶性肿瘤的存在无关。本研究结果显示，合并感染、肺间质病变及肝功能异常是SLE出现肿瘤标志物异常的危险因素，且肿瘤标志物异常的发生率与SLE患者疾病活动度有关。

SLE主要的病理改变为炎症反应和血管异常，而且病情进展及治疗过程中由于免疫细胞功能的失调、自身抗体的产生及免疫抑制剂等药物的应用，导致感染、肺间质病变及肝功能异常等的发生率明显上升。CA125是一种在细胞黏附、增殖和凋亡中发挥作用的大分子糖蛋白，有研究显示在类风湿关节炎及SLE患者中当肺组织受到炎症刺激时可使其Ⅱ型肺泡上皮增生并分泌CA125进入血循环，使血清 CA125 的水平发生异常［8，9]。而且，肺间质病变时，肺动脉压力升高，气道机械应力增加及肺循环血管阻力增加导致气道间皮细胞活性增加，从而致间皮细胞释放CA125增加，最终使血清CA125水平异常。CA153是一种跨膜糖蛋白，是高分子糖蛋白MUC1基因的产物，MUC1可在Ⅱ型肺泡上皮细胞中表达［10]。肺部组织损伤时可导致Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌相关肿瘤标志物增多，从而导致血清CA153水平异常［11]。SLE患者发生感染的几率显著增加［12]，研究发现当机体发生感染时相关炎性因子分泌增多，炎性细胞中发挥黏附作用的肿瘤相关抗原表达增多，导致血液中CA199、CEA的水平异常［9，13]，而且在巨噬细胞和中性粒细胞等炎性细胞表面也可出现CEA相关抗原CD66b表达增多，导致血清CEA异常［14]。AFP在成人中主要由分化成熟的肝细胞再生所产生，肝细胞损伤时，其余肝细胞可增值修复损伤，在肝细胞增生过程中可导致肝细胞合成AFP增加，并快速分泌AFP进入血液循环中，从而致血液中AFP水平异常［15]。肝细胞损伤时，其灭活雌激素的能力下降，而雌激素水平改变也可导致血清CA125水平改变［16]。

众所周知，当机体发生炎性反应时，炎性因子分泌增加，可导致相关肿瘤标志物释放增加，致使血液中肿瘤标志物水平异常。本研究结果显示SLE患者血清CA125水平异常与其疾病活动度异常有关，且CA199阳性率也与其疾病活动度有关，当SLE处于高疾病活动度时，其血清CA125、CA199异常者的比例显著增加，但其肿瘤标志物异常的水平与疾病活动度的水平无相关性。其原因可能是机体处于高疾病活动度时，大量炎性因子释放，可促进间皮细胞分泌CA125，并在酶促分裂作用下通过间皮细胞进入血液循环。而且，炎性反应可刺激上皮细胞，也可导致炎性介质和CA199释放增加，CA199也可以通过调节炎症区域的白细胞迁移和黏附来参与炎症反应。另本研究显示SLE肿瘤标志物异常的水平与疾病活动度无关。

综上所述，SLE患者中存在血清 CA125、CA153、CA199、CEA及 AFP水平异常者。血清CA125、CA153、CA199、CEA 及 AFP 水平异常的 SLE患者常合并感染、肺间质病变及肝功能异常。中重度疾病活动的SLE患者出现血清CA125、CA199异常的几率较高。