靶向联合化疗治疗结肠癌患者的疗效及TSGF、CEA的变化研究

路琳，崔秀洁，孙瀹倪

朝阳市中心医院肿瘤内科，辽宁朝阳122000

结肠癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤，近年来，结肠癌的发病率呈逐渐升高的趋势，且病死率较高[1-2]。结肠癌的诱因多且复杂，饮食、吸烟、遗传等因素均与结肠癌的发生密切相关，且结肠部分的毛细血管和淋巴管较为丰富，患者易发生远处转移，病情进展快，给结肠癌的治疗增加了困难[3-4]。有研究发现，15%的结肠癌患者发生了肝、肺等脏器转移[5]。由于晚期结肠癌患者往往错过了手术治疗的最佳时期，因此，晚期结肠癌的治疗更有赖于药物的治疗，而化学药物治疗是晚期转移性结肠癌患者的主要治疗方法，如亚叶酸钙+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶（FOLFOX-6）等经典化疗方案[6]，可延长患者的生存时间，改善患者的预后。但是，单纯静脉化疗治疗结肠癌具有明显的局限性，且病情进展率较高[7]。西妥昔单抗是作用于表皮生长因子受体的单克隆抗体，适用于KRAS基因野生型转移性结直肠癌患者，可通过抑制肿瘤新生血管生成从而促进肿瘤细胞的凋亡。本研究探讨了西妥昔单抗联合化疗与常规疗法治疗转移性结肠癌的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3月至2018年12月朝阳市中心医院收治的结肠癌患者。纳入标准：符合结肠癌的诊断标准[8]；临床资料完整。排除标准：合并其他部位恶性肿瘤；合并自身免疫系统疾病；合并甲状腺疾病等疾病；有重大手术史。根据纳入、排除标准，本研究共纳入80例结肠癌患者。根据治疗方法的不同将其分为靶向联合化疗组和常规化疗组，每组40例。靶向联合化疗组中，男24例，女16例；年龄为28～76岁，平均年龄为（47.85±9.10）岁；临床分期：A期12例，B期11例，C期17例。常规化疗组中，男21例，女19；年龄为28～76岁，平均年龄为（48.79±9.21）岁；临床分期：A期13例，B期12例，C期15例。两组患者的性别、年龄和临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

常规化疗组患者接受常规化疗（静脉化疗）方案进行治疗：静脉滴注奥沙利铂100 mg/m2，2 h，第1天，静脉滴注亚叶酸钙400 mg/m2，2 h，第1天；静脉滴注 5-氟尿嘧啶 2400～3000 mg/m2，46 h，第 1天。每2周化疗1次，连续化疗3～5次。

靶向联合化疗组患者接受分子靶向药物（西妥昔单抗）联合化疗的方案进行治疗：在静脉化疗的基础上联合静脉滴注100 ml 5 mg/kg的西妥昔单抗注射液+100 ml 0.9%NaCl注射液的混合液，90 min内滴注完毕，每2周治疗1次，连续治疗3～5次。治疗3个月后，两组患者到医院复查进行随访。

1.3 疗效评价标准

于治疗3个月后对可测量病灶进行疗效评价，依据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）将患者的临床疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、病情稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。CR：可见病灶完全消失，维持1个月以上；PR：肿瘤最大直径之和缩小＞30%；SD：介于PR和PD之间的患者；PD：肿瘤的最大径之和增加20%以上或出现新病灶。总有效率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%；缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。于根治治疗前、治疗后1个月采用Elissa法进行血清肿瘤特异性生长因子（tumor specific growth factor，TSGF）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）的检测，比较两组患者治疗前后的血清肿瘤标志物水平。

1.4 生活质量情况评价

治疗前后，采用欧洲癌症研究与治疗组织生存质量问卷第3版（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire-core 30，EORTCQLQ-C30 V3.0）简体中文版[9]对全部患者的生活质量进行评价。该问卷共包含30个条目，可分为15个领域，各个领域包含的条目相加再除以条目数即可得到该条目的粗分，采用线性变换方法将粗分转化为0～100内取值的标准分。该研究仅对患者的总体生活质量情况进行了评价，评分越高，表示生活质量越高。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果的比较

靶向联合化疗组患者的缓解率为35.0%（14/40），高于传统治疗组患者的15.0%（6/40），差异有统计学意义（χ2=4.267，P＜0.05）。靶向联合化疗组患者的总有效率为82.5%（33/40），高于传统治疗组患者的 62.5%（25/40），差异有统计学意义（χ2=4.013，P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者的治疗效果[n（%）]

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清中的TSGF、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，靶向联合化疗组患者血清中的TSGF、CEA水平均明显低于常规化疗组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表 2）

表2 两组患者治疗前后血清TSGF、CEA水平的比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血清TSGF、CEA水平的比较（±s）

组别靶向联合化疗组（n=40）常规化疗组（n=40）t值TSGF（U/ml）治疗前78.62±4.06 79.93±3.22 1.599治疗后72.77±4.73 76.61±4.05 3.900 CEA（ng/L）治疗前19.48±3.89 19.74±3.97 0.296治疗后8.42±3.08 12.78±4.07 5.403P值 ＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01

2.3 两组患者生活质量评分的比较

治疗前，靶向联合化疗组患者的生活质量评分为（37.64±10.73）分，常规化疗组患者的生活质量评分为（37.12±10.09）分，两组患者的生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，靶向联合化疗组患者的生活质量评分为（76.48±12.85）分，明显高于常规化疗组患者的（43.27±11.96）分，差异有统计学意义（t=11.653，P＜0.01）。

3 讨论

结肠癌是一种好发于结肠部位的消化系统恶性肿瘤，以40～50岁年龄段的发病较多见[10]。据流行病学统计，结肠癌的发病率占所有恶性肿瘤的10%～15%，其中，大部分结肠癌细胞的增殖速度较慢，主要为对化疗药物敏感性较低的分化型腺癌[11]。不良的饮食习惯、吸烟、遗传等因素均可能诱发结肠癌；此外，由于结肠部位的毛细血管、淋巴管的引流较为丰富，因此，临床上结肠部位的恶性肿瘤的发生转移的概率较高[12]。目前，临床上缺乏灵敏度和特异度均较高的早期结肠癌诊断指标，早期结肠癌的临床表现多不明显，一旦确诊，大部分患者往往已经发展至进展期，错过了治疗的最佳时期，为后期的治疗增加了难度。部分结肠癌患者确诊时已经发生了转移[13]。化疗是目前治疗结肠癌的常用方法之一，采用FOLFOX-6方案进行静脉化疗可以通过抑制结肠肿瘤细胞的DNA复制、染色体扩增或纺锤体的形成等过程，抑制肿瘤细胞的增殖活性，促进肿瘤细胞的凋亡，实现抗肿瘤的目的。但是，绝大多数化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常组织器官会造成不同程度的损害，且引起的不良反应较多，影响患者的机体免疫力；部分患者因严重的不良反应而被迫减少用药剂量或被迫停药，显著降低了治疗效果[14]。在关于结肠癌发病机制，TSGF是恶性肿瘤及其周边毛细血管发生恶性增殖的结果，并随着肿瘤的形成和生长逐渐释放至外周血，可通过与多种指标联合检测，增强显色深度，从而提高早期诊断结肠癌的准确度。TSGF又称恶性肿瘤相关物质群，是国际上认可的与恶性肿瘤生长相关的糖代谢产物和其他代谢物的总称。早期结肠癌患者血清中的TSGF水平即可显著升高，对恶性肿瘤的早期诊断具有重要意义，可作为早期结肠癌筛查、鉴别诊断和患者病情动态变化的检测指标。有研究报道，TSGF对早期结肠癌诊断的灵敏度超过80%[16]。CEA是从结肠癌和胚胎结肠组织中提取的具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一种常见的肿瘤相关性抗原，其在细胞质中形成，通过细胞膜分泌至细胞外，然后进入周围体液，可在多种体液中检出，临床上，被作为结直肠癌诊断及监测的特异性标志物。有研究发现，CEA在结直肠癌、肺腺癌等恶性肿瘤患者的血清中均表达[17-18]。本研究结果显示，采用分子靶向药物（西妥昔单抗）联合化疗方案进行治疗后，患者血清中的TSGF、CEA水平明显下降，且治疗效果明显高于常规化疗，说明靶向治疗联合化疗对结肠癌具有较好的治疗效果。分子靶向药物包括表皮生长因子受体单克隆抗体——西妥昔单抗、抗血管内皮生长因子——贝伐珠单抗等。本研究选取的分子靶向药物为西妥昔单抗，其为常见的表皮生长因子抑制剂，通过抑制结肠癌细胞的生长，促进结肠癌细胞的凋亡。有研究发现，RAS野生型Ⅳ期结肠癌患者接受西妥昔单抗治疗后，无进展生存期和总生存时间明显延长[19-21]。同时，本研究结果显示，接受分子靶向药物（西妥昔单抗）联合化疗治疗后，结肠癌患者的生活质量评分明显升高，说明靶向制剂联合化疗可显著改善结直肠癌患者的生活质量，具有重要的临床意义。

综上所述，靶向联合化疗可以明显降低结肠癌患者血清中的TSGF、CEA水平，提高患者的生活质量，值得临床进一步研究。本研究的创新之处在于对比分析了常规治疗与分子靶向药物联合化疗对结肠癌患者血清肿瘤标志物TSGF、CEA的水平及患者生活质量，证实了分子靶向药物联合化疗治疗结肠癌的优势，为结肠癌患者的治疗提供前景可观的方法，同时为结肠癌的靶向治疗提供新的思路，可促进结肠癌临床治疗的深入发展，具有重要的临床意义，可大大降低结肠癌患者的病死率，提高患者生活质量。本研究的不足之处在于纳入的样本量的样本量较小，后期需扩大样本进行多中心随机对照试验以确定靶向药物联合化疗对结肠癌患者疗效和预后的影响。