低分子肝素钙对晚期非小细胞肺癌患者凝血功能及生存时间的影响

孔锐，沈丹，郝学军

重庆医科大学附属第三医院1呼吸疾病中心，2肿瘤科，重庆401120 3宁夏吴忠市人民医院全科医学科，宁夏吴忠751100

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85%，严重威胁人类的生命健康[1]。NSCLC早期多无典型症状，多数患者确诊时已处于中晚期，5年生存率低于18%，预后较差[2]。肺癌细胞可以释放组织因子及促凝素等，抑制天然抗凝纤溶系统，使血液处于高凝状态；而血小板聚集、血液高凝状态又可以促进肿瘤细胞生长，增加其侵袭行为，导致肿瘤细胞转移，从而降低NSCLC患者的远期生存率。研究表明，抗凝药物可以提高NSCLC患者的化疗疗效，改善患者的生存率[3-4]。低分子肝素钙是临床常用的抗凝药物之一，本研究探讨了低分子肝素钙治疗NSCLC患者的近期疗效，及其对患者凝血功能及远期生存的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月至2014年3月宁夏吴忠市人民医院和重庆医科大学附属第三医院收治的NSCLC患者100例。纳入标准：①经病理检查首次确诊为非小细胞肺癌，临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；②既往未接受化疗、抗凝治疗等抗肿瘤治疗；③卡氏功能状态评分＞60分；④预计生存期＞3个月。排除标准：①有化疗禁忌证者；②合并严重器质性病变者；③表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性者；④严重凝血机制异常者；⑤对低分子肝素钙过敏者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组50例。两组患者的性别、年龄、肿瘤直径、病理类型、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者及其家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的基线特征

1.2 治疗方法

对照组患者行紫杉醇联合顺铂化疗方案治疗，具体用法：第1天，紫杉醇135 mg/m2，静脉滴注3 h；第2～4天，顺铂25 mg/m2，静脉滴注2 h。每3周为1个治疗周期，共治疗4～6个周期。治疗期间NaHCO2碱化尿液，阿扎司琼预防呕吐，加强水化治疗。中性粒细胞缺乏时保护性隔离，并皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子，一旦出现粒细胞缺乏伴发热则给予抗感染治疗。观察组患者在对照组的基础上增加低分子肝素钙治疗，在每个化疗周期开始前1天，100 IU/kg低分子肝素钙注射液皮下注射，每日1次，连续治疗1周。

1.3 观察指标和评价标准

观察并比较两组患者的近期疗效、治疗前后的凝血功能相关指标[血清凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体（D-Dimer，D-D）]水平及治疗过程中不良反应发生情况。

参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[5]对两组患者的近期疗效进行评价：完全缓解（CR），所有靶病灶全部消失，全部淋巴结短直径减少至10 mm以内；部分缓解（PR），所有靶病灶直径之和减少＞30%；疾病稳定（SD），所有靶病灶直径之和减少≤30%或增大＜20%；疾病进展（PD），所有靶病灶的直径之和增大＞20%，或所有病灶直径之和绝对值增加＞5 mm，或出现一个或以上新发病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%，治疗有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。采集所有患者治疗前后的静脉血3 ml，置于血凝检测专用试管中，在雷杜RT2204C凝血仪上采用生物化学法检测PT、APTT、TT及FIB、D-D水平。

1.4 随访

采用电话、门诊复查的方式对所有患者进行定期随访，观察两组患者的生存情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组患者的疾病控制率为78.0%（39/50），明显高于对照组患者的52.0%（26/50），差异有统计学意义（χ2=7.429，P＜0.01）；观察组患者的治疗有效率为40.0%（20/50），高于对照组患者的30.0%（15/50），但差异无统计学意义（χ2=1.099，P=0.295）。（表2）

表2 两组患者的近期疗效[n（%）]

2.2 凝血功能相关指标的比较

治疗前，两组患者的APTT、PT、TT、FIB、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的FIB、D-D水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者的FIB、D-D水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

2.3 不良反应发生情况的比较

治疗期间，观察组患者中，10例患者出现粒细胞缺乏，6例患者出现血小板减少，不良反应总发生率为32.0%（16/50）；对照组患者中，14例患者出现粒细胞缺乏，7例患者出现血小板减少，不良反应总发生率为42.0%（21/50）。两组患者的不良反应均为轻度，未进行特殊治疗，均自愈，且两组患者治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.073，P=0.300）。

表3 两组患者治疗前后凝血功能相关指标的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后凝血功能相关指标的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗后比较，P＜0.05

指标APTT（s）PT（s）TT（s）FIB（g/L）D-D（mg/L）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=50）27.01±4.06 26.82±3.21 12.13±3.01 12.36±3.99 15.01±4.29 16.22±5.04 4.62±0.31 3.06±0.15a b 1.35±0.09 0.69±0.06a b对照组（n=50）27.43±4.13 27.02±4.62 12.15±3.27 12.23±3.27 15.43±4.51 16.02±4.02 4.69±0.27 4.23±0.18 1.37±0.06 1.23±0.09

2.4 生存情况的比较

截至随访结束，患者的随访时间为16～60个月，中位随访时间19个月。观察组患者的中位生存时间为12.8个月（95%CI：9.542～16.652），长于对照组患者的11.3个月（95%CI：7.256～13.955）；两组患者的生存情况比较，差异有统计学意义（χ2=4.311，P＜0.05）。

3 讨论

血栓性疾病是晚期NSCLC的常见并发症，是导致患者死亡的主要原因之一。研究表明，约87%的NSCLC患者存在凝血功能相关指标异常，而血液高凝状态是导致深静脉血栓的主要因素。NSCLC患者凝血功能异常的机制有以下三点：①肿瘤细胞分泌促凝物质，导致抗凝和纤溶系统发生改变；②肿瘤细胞分泌与凝血活性改变相关的细胞因子，该因子与凝血因子Ⅶ形成复合物，激活凝血因子Ⅹ和Ⅺ，继而诱导肿瘤细胞分泌促凝物质，增加血液凝滞度；③肿瘤细胞可以促进免疫细胞如巨噬细胞和T淋巴细胞分泌炎性介质，损伤血管内皮细胞，导致内皮功能异常，促使静脉血栓形成[6]。已有研究显示，化疗可导致肿瘤细胞释放促凝物质，增加血液黏稠度，导致血小板聚集，使血液呈高凝状态。Blom等[7]研究表明，化疗可以增加肺癌患者深静脉血栓的发生风险。一项关于NSCLC的回顾性研究显示，接受化疗的NSCLC患者较未接受化疗的患者更易出现血栓栓塞[8]。因此，晚期NSCLC在化疗过程中需联合抗凝治疗，以改善患者的血液高黏状态，降低静脉血栓的发生风险。Haas等[9]研究发现，在化疗的基础上联合抗凝治疗，可以有效降低NSCLC患者的FIB、D-D水平及静脉血栓发生率。

低分子肝素钙是一种由肠黏膜获取的氨基葡聚糖（肝素）片段的钙盐，其可以通过与抗凝血酶Ⅲ结合，改变抗凝血酶Ⅲ的分子结构，进而达到灭活凝血因子目的，因而具有显著的抗凝效果[10]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的FIB、D-D水平均低于本组治疗前（P＜0.05），且观察组患者治疗后的FIB、D-D水平均低于对照组（P＜0.05），提示低分子肝素钙可以改善NSCLC患者的血液高凝状态；同时，两组患者治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示低分子肝素钙抗凝治疗是一种有效且安全可靠的方法。相关研究表明，低分子肝素可以改善NSCLC患者的临床疗效[11-12]。本研究结果显示，观察组患者的疾病控制率明显高于对照组（P＜0.01），表明低分子肝素钙有助于提高NSCLC患者的化疗疗效。分析其原因可能为低分子肝素钙可以有效抑制凝血系统活性，降低FIB、D-D水平，改善因血液凝滞导致的微循环障碍问题，进而阻断肿瘤细胞的浸润和转移。

Komurcuoglu等[13]研究发现，FIB表达水平升高的NSCLC患者的预后较差。梁柳丹等[14]研究表明，低分子肝素钙治疗组NSCLC患者的1、2、3年生存率分别为68.7%、42.4%、21.2%，均高于非低分子肝素钙治疗组患者的46.5%、20.3%、9.3%（P＜0.05）。邓美玉等[15]研究发现，在最佳支持治疗的基础上给予低分子肝素钙皮下注射可以明显延长Ⅳ期NSCLC患者的中位生存时间（53 dvs35 d，P＜0.05），降低NSCLC患者的死亡风险。本研究结果显示，观察组患者的中位生存时间为12.8个月（95%CI：9.542～16.652），长于对照组患者的11.3个月（95%CI：7.256～13.955），两组患者的生存情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），与上述研究结果一致。因此，纠正NSCLC患者血液高凝状态有助于改善患者的预后，延长生存时间。

综上所述，低分子肝素钙可以有效提高NSCLC患者的化疗疗效，降低患者的血液黏滞度。临床对于NSCLC患者在无禁忌证的条件下，增加低分子肝素钙治疗，并动态观察凝血指标改善情况，有助于提高临床疗效，改善患者预后。