钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂与二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性比较的Meta分析

高倩 金华伟 章文俊

近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。2013年流行病学调查显示，我国成人糖尿病患病率为10.4%[1]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）是一个新型的糖尿病治疗靶点，SGLT2抑制剂（SGLT2i）抑制尿液葡萄糖重吸收，促进肾脏葡萄糖排泄而发挥降糖作用。目前上市的SGLT2i有达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、托格列净、鲁格列净及埃格列净。EMPA-REG研究证实恩格列净可降低心血管复合终点及心血管死亡风险[2]，CVD-REAL研究提示SGLT2i可以减少住院心力衰竭及全因死亡风险[3]。中国2型糖尿病防治指南中，推荐SGLT2i作为治疗2型糖尿病的二线药物[1]。二甲双胍通过提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原异生和糖原分解，降低肝脏葡萄糖输出，改善胰岛素的敏感性而发挥降糖作用。UKPDS研究结果显示，二甲双胍可以减少肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡[4]。为了给临床提供循证医学证据，笔者采用系统评价和Meta分析，对SGLT2i与二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性比较进行比较，以期为临床实践提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，检索时限从建库至2018年3月，搜集SGLT2i与二甲双胍治疗2型糖尿病的相关随机对照试验（RCT）。纳入标准：（1）研究类型：纳入研究为 RCT；（2）研究对象：经确诊为2型糖尿病（年龄≥18岁）的患者，其诊断标准符合 WHO（1980、1985、1999 年）或 ADA（1997、2010 年）的标准，疗程≥12周；（3）干预措施：试验组在运动饮食治疗的基础上给予SGLT2i；对照组给予二甲双胍；（4）结局指标：主要指标为糖化血红蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBS），次要结局指标为体重、TG、LDL、HDL、低血糖发生率、泌尿道感染发生率、外生殖器感染发生率、胃肠道不良反应发生率、总不良反应发生率、严重不良反应发生率、心血管事件发生率。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）非中、英文文献。

1.2 数据提取及质量评估 由2位研究者独立数据提取及质量评估，并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第3位研究者裁决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：（1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；（2）研究设计类型及质量评价的关键要素；（3）试验组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、年龄等；（4）有效性、安全性等。对每项原始研究的偏倚风险采用JADAD 量表评价[5]，随机化（0～2分）、双盲（0～2分），撤退（0～1分），得分≥3分的研究认为是“高质量”研究。

1.3 统计学处理 采用RevMan 5.3统计软件。计量资料采用均数差（MD）及其95%CI为效应分析统计量，计数资料采用风险比（RD）及其95%CI为效应分析统计量。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型进行Meta分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献530篇，最终纳入5个RCT[6-10]。纳入研究的基本特征及质量评价结果见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 HbA1C5个RCT[6-10]报道了HbA1C水平的变化，共纳入1 397例患者，其中SGLT2i组717例，二甲双胍组680例，各研究结果间有统计学异质性（P=0.001，I2=78%），采用随机效应模型分析，结果显示SGLT2i与二甲双胍降低HbA1C水平方面，两组差异无统计学意义（MD=0.2，95%CI：-0.05，0.45，P=0.12），见图 1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

图1 SGLT-2i与二甲双胍对2型糖尿病患者HbA1c影响的比较

2.2.2 FBS 4 个 RCT[6-8，10]报道了 FBS 水平的变化，共纳入1 105例患者，其中SGLT2i组568例，二甲双胍组537例。各研究结果间有统计学异质性（P=0.01，I2=72%），采用随机效应模型分析，结果显示SGLT2i与二甲双胍治疗均能明显降低HbA1C，SGLT2i与二甲双胍在降低FBS水平方面，两组差异无统计学意义（MD=0.14，95%CI：-0.45，0.73，P=0.64），见表 2。

2.2.3 体重 5个RCT[6-10]报道了体重的变化，共纳入1 422例患者，其中SGLT2i组730例，二甲双胍组692例。各研究结果间无统计学异质性（P=0.83，I2=0%），采用固定效应模型分析，SGLT2i与二甲双胍在降低体重方面，两组差异无统计学意义（MD=-1.85，95%CI：-3.85，0.16，P=0.07），见表 2。

2.2.4 血压 4个RCT[7-10]报道了血压的变化，共纳入1 019例患者，其中SGLT2i组527例，二甲双胍组492例。各研究结果间收缩压无统计学异质性（P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型分析，SGLT2i降低收缩压方面明显优于二甲双胍，两组差异有统计学意义（MD=-2.01，95%CI：-2.27，-1.75，P=0.00）；各研究结果间舒张压有统计学异质性（P=0.06，I2=56%），采用随机效应模型分析，SGLT2i降低舒张压方面明显优于二甲双胍，两组差异有统计学意义（MD=-1.39，95%CI：-2.548，-0.23，P=0.02），见表 2。

2.2.5 血脂 3个RCT[8-10]报道了血脂的变化，采用随机效应模型分析，SGLT2i升高HDL方面优于二甲双胍，两组差异有统计学意义（MD=0.06，95%CI：0.01，0.12，P=0.03）；固定效应模型分析，SGLT2i降低TG方面优于二甲双胍，两组差异有统计学意义（MD=-0.27，95%CI：0.45，-0.09，P=0.00），见表 2；固定效应模型分析，SGLT2i与二甲双胍在降低LDL方面，两组差异无统计学意义（MD=0.1，95%CI：-0.02，0.22，P=0.11），见表 2。

2.2.6 低血糖发生率 5个RCT[6-10]报道了低血糖的发生情况，共纳入1496例患者，其中SGLT2i组776例，二甲双胍组720例。固定效应模型Meta分析结果显示，SGLT2i与二甲双胍低血糖发生率差异无统计学意义（RD=-0.01，95%CI：-0.02，0.01，P=0.30），见表 2。

2.2.7 泌尿道感染发生率 5个RCT[6-10]报道了泌尿道感染的发生情况，共纳入1 496例患者，其中SGLT2i组776例，二甲双胍组720例。固定效应模型Meta分析结果显示，SGLT2i与二甲双胍泌尿道感染发生率差异无统计学意义（RD=0.00，95%CI：-0.03，0.02，P=0.79，见表 2。

2.2.8 不良反应 Meta分析显示SGLT2i组的胃肠道不良反应发生率（RD=-0.05，95%CI：-0.08，-0.02，P=0.00）明显低于二甲双胍组，但是两组总体不良反应发生率（RD=-0.03，95%CI：-0.08，0.02，P=0.19）及严重的不良反应发生率无统计学意义（RD=0.00，95%CI：-0.02，0.02，P=0.86），见表 2。

3 讨论

本系统评价结果显示：SGLT2i与二甲双胍在降低HbA1C水平、FBS、降低体重方面无明显差异，而SGLT2i在降压、调脂方面优于二甲双胍。此外，本系统评价结果还显示：SGLT2i与二甲双胍的低血糖风险、泌尿道感染、总不良反应、严重不良反应发生率差异无统计学意义，但SGLT2i的胃肠道不良反应发生率明显低于二甲双胍。

SGLT2i通过抑制SGLT2的转运使肾脏对葡萄糖重吸收减少，尿糖排除增加，降低2型糖尿病患者血糖[11]，SGLT2i可使HbA1C降低0.5%～1.0%[1]。二甲双胍通过提高外周组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制糖原异生和糖原分解，降低肝脏葡萄糖输出，改善胰岛素的敏感性，二甲双胍可使HbA1C降低0.7%～1.0%[1]，本系统研究显示两者降低HbA1C及FBS无明显差异。

SGLT2i通过渗透性利尿及尿糖的排除，增加热量的排除、减轻体脂及内脏脂肪而发挥减重作用[12]，二甲双胍则通过抑制脂肪细胞内脂质聚集，抑制脂肪合成，抑制瘦素分泌，降低肥胖患者的食欲而发挥减重作用[13-15]。本系统研究显示：SGLT2i与二甲双胍减重作用无明显差异，两者减重作用相当。

SGLT2i通过抑制葡萄糖重吸收的同时也抑制钠离子的重吸收，产生利尿作用使血压下降，同时，通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，缓解肾小球硬化及动脉硬化程度，减轻体质量而发挥降压作用[16]。二甲双胍对血压的作用存在争议，Zhou等[17]认为二甲双胍能降低收缩压，对舒张压无影响作用，Thomopoulos等[18]认为二甲双胍能降低收缩压及舒张压，并认为二甲双胍通过增加ATP钠泵的活性和ATP敏感的钾通道来减少细胞内钙离子作用而发挥降压作用，但是Wulffele等[19]认为二甲双胍没有降压作用。本系统研究显示，与二甲双胍相比，SGLT2i有降低收缩压及舒张压作用。

表2 两组结局指标Meta分析结果汇总

SGLT2i可通过尿糖排除增加，增加血脂中的VLDL-C的清除，减少肝脏游离脂肪酸，而降低TG、升高HDL，同时使LDL升高[20]。二甲双胍调脂主要机制为改善肝脏的胰岛素抵抗，使胰岛素抑制游离脂肪酸作用增强，进入肝脏的游离脂肪酸减少，从而降低TC和LDL，升高HDL[19，21]。本系统研究显示，与二甲双胍相比，SGLT2i能明显降TG、升高HDL，但两者降低LDL差异无统计学意义。

SGLT2i与二甲双胍总体安全性良好，两者低血糖风险及严重不良反应发生率均较低。既往研究报道[22]，与安慰剂比较，达格列净、卡格列净、埃格列净组泌尿生殖道感染发生率增加，且与治疗疗程及剂量呈正相关，可能机制为尿糖浓度升高导致尿道病原体增加。既往无二甲双胍增加泌尿生殖道感染的文献报道，但本系统研究显示两者泌尿生殖道感染发生率无明显差异，考虑为本系统研究纳入文献中SGLT2i使用剂量非大剂量，且疗程较短。

糖尿病是心血管疾病的危险因素，糖尿病合并心血管疾病，可导致患者长期预后欠佳[23]。EMPA-REG研究发现，与安慰剂组相比，恩格列净可使心血管事件死亡相对风险降低38%，猝死事件减少31%，心力衰竭住院率降低35%[2，24]。CANVAS研究结果显示，与安慰剂组相比，坎格列净治疗组心血管复合终点发生率降低14%，但全因病死率无明显差异[25]。其心血管保护作用机制为考虑为：（1）渗透性利尿带来血流动力学改变；（2）改善血压、血脂、体重等心血管危险因素[26]。二甲双胍目前已推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物[27]。二甲双胍能降低2型糖尿病患者的全因病死率，具有心血管保护效应[28]。中国SPREAD研究结果显示[29]，连续服用二甲双胍3年能显著减少随后5年主要心血管事件的发生，其主要终点事件发生风险降低46%，其心血管保护作用可能与保护血管内皮细胞、改善胰岛素抵抗、降低血脂、降低血压、抗氧化应激及抗炎有关。本系统研究纳入文献未报道心血管事件发生情况，无法直接比较两者的心血管保护作用。

本系统评价的局限性：（1）纳入研究间存在异质性，这些异质性可能源于研究设计、2型糖尿病病程及对照药物的剂量不同。（2）本研究纳入研究的SGLT2i均使用常规剂量，缺少使用大剂量时与二甲双胍的比较作用。

综上所述，SGLT2i与二甲双胍在降低HbA1C水平、FBS、降低体重方面无统计学差异，然而，SGLT2i在降压、调脂方面优于二甲双胍。此外，本系统评价结果还显示：SGLT2i与二甲双胍的低血糖风险、泌尿道感染、总不良反应、严重不良反应发生率差异无统计学意义，但SGLT2i的胃肠道不良反应发生率明显低于二甲双胍。