食管黏膜病变经内镜黏膜下剥离术术后食管狭窄发生风险的观察

孙仁虎,吴大鹏,张其德,韩树堂,于大海

内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是由内镜下黏膜切除术延伸而来的一项标准微创诊治技术，目前已被广泛用于治疗消化道良性肿瘤及、早癌及癌前病变，与内镜下黏膜切除术比较，其可整块切除较大病变(>2 cm)，且可控制其形状、大小，并可行病理组织学检查，探查切缘是否存留癌细胞，针对溃疡性病变也可切除[1]。以往报道也证实针对浅表的早期食管癌及癌前病变，ESD技术具有较高的治愈率，其疗效与外科手术相当，因操作时间短、创伤轻微、恢复快、不改变胃肠道结构等优势而被广泛应用[2]。而多项研究表明，ESD技术虽可完全整切除较大食管黏膜病变(包括环周食管黏膜病变)，但大范围病变切除会出现相关并发症，尤其是食管狭窄，其发生率高达5%～18%[3-4]。目前关于食管黏膜环周缺损范围对ESD术后食管狭窄的影响存在争议，大部分报道侧重于研究黏膜环周缺损范围小于管腔环周1/2或大于管腔环周3/4时术后食管狭窄发生情况，针对缺损范围为1/2～3/4环周者ESD术后食管狭窄发生情况及其危险因素鲜有系统随访报道，关于黏膜环周缺损范围是否为术后食管狭窄的危险因素，尚未形成统一认识[5]。因此，本文针对此方面展开相关研究，探讨食管不同黏膜环周缺损范围者ESD术后食管狭窄的危险因素，旨在为该病临床诊治提供参考依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2017年9月至2019年1月于我院收治的86例因食管黏膜病变(早期食管癌及癌前病变)择期拟行ESD手术的患者为对象，开展回顾性分析，获我院医学伦理委员会批准。86例患者中，男52例，女34例，年龄18～85岁，平均年龄(65.49±7.18)岁。

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准 ①非食管黏膜环周切除；②术后病理示肿瘤侵犯深度未超过黏膜下层上1/3(即深度距黏膜肌层下缘小于200 μm)，属高级别或低级别上皮内瘤变、高分化或中分化鳞癌；③年龄≥18岁，均首次接受ESD手术治疗，无相关禁忌症；④知情同意。

1.2.2 排除标准 ①伴严重心、肝、肺、肾及血液系统等原发性疾病；②伴精神疾患或严重精神障碍者；③恶性肿瘤；④凝血障碍性疾病；⑤伴十二指肠、胃多发性病灶；⑥既往存在食管放疗史、外科手术史；⑦术后病理示基底切缘、侧切缘病变残留，或伴脉管转移；⑧妊娠或哺乳期妇女。

1.3 方法

1.3.1 研究方法 收集患者一般资料，统计性别、年龄、既往史(高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、家族史)、病变位置、病变形态、病理类型、组织浸润深度、病变纵向长度、操作时间，分析黏膜环周缺损范围(<1/2环周、1/2～3/4环周、3/4～<1环周)及ESD手术并发症，观察ESD术后食管狭窄发生情况，并采用多因素Logistic回归分析法分析术后食管狭窄的独立影响因素，评价食管黏膜环周缺损范围对ESD术后食管狭窄的预测价值。

1.3.2 ESD手术方法 所有患者均接受ESD手术治疗。术前行常规检查，包括心电图、血液等，伴糖尿病、高血压者待病情基本稳定时进行手术。所有病例行咽部麻醉，手术时取患者侧卧位，行常规GIF-H260J胃镜(日本Olympus公司生产)检查。胃镜前端行ND201-11802透明帽安置，按病灶具体状况并结合术者习惯合理选择刀具(包括KD-611 IT刀、KD-650Q Dual刀、KD-620LR Hook刀)，行病灶外缘标记。于黏膜下多点注射亚甲蓝混合液+生理盐水+肾上腺素，充分抬举病灶，借助IT刀、Hook刀或Dual刀，顺着标记点外0.5 cm处环周予以切开处理，逐步剥离病灶下方黏膜下层。剥离完毕后，创面可见小血管行APC凝固处理，或行ESD专用热止血钳处理。术毕回收、展开病变黏膜，采用大头钉将其固定于软木板上，明确病灶组织完整后送检，探查两侧、底部切缘有无肿瘤组织。术后行胃黏膜保护剂、质子泵抑制剂常规剂量治疗4周。术后1～3个月复查胃镜，予以食管卢戈液染色检查，观察创面溃疡愈合状况，创面边缘予以多点组织活检，若提示肿瘤性病变，则再次行ESD手术治疗；若未发现肿瘤性病变，则继续随访。

1.4 观察指标

观察ESD术后食管狭窄发生情况，并统计患者一般资料，包括年龄、性别、既往史、病变位置、病变形态、病理类型、组织浸润深度、黏膜环周缺损范围等，分析ESD术后食管狭窄的危险因素，并评价食管黏膜环周缺损范围对ESD术后食管狭窄的预测价值。术后食管狭窄判定标准[6]：患者出现吞咽困难，或一个标准胃镜(直径为9.8 mm)难以通过狭窄处，则判定为食管狭窄。术后食管狭窄程度分级[6]：①Ⅰ级：食管直径处于0.6～1.0 cm之间，可进半流质饮食；②Ⅱ级：食管直径处于0.3～0.5 cm之间，进流质饮食；③Ⅲ级：食管直径低于0.3 cm，进流质饮食相对困难。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 ESD术后食管狭窄发生情况分析

入组患者共86例，ESD术后随访周期为3个月，无失访病例。86例患者中，术后食管狭窄11例，占12.79%，其中食管Ⅰ级狭窄7例(63.64%)，Ⅱ级狭窄3例(27.27%)，Ⅲ级狭窄1例(9.09%)，均纳入食管狭窄组；其余75例术后未发生食管狭窄，占87.21%，纳入非食管狭窄组。

2.2 影响食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄的单因素分析

单因素分析结果显示，食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄与黏膜环周缺损范围、组织浸润深度有明显相关性(P<0.05)，见表1。

表1 影响食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄的单因素分析

注：#取校正检验卡方值；M1指肿瘤限于上皮层，M2指肿瘤浸润达黏膜固有层，M3指肿瘤浸润达黏膜肌层，SM1指肿瘤浸润深度大于黏膜下层上1/3(即深度距黏膜肌层下缘小于200 μm)

2.3 食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄的多因素Logistic回归分析

以食管黏膜病变患者ESD术后出现食管狭窄为因变量，以上述存在差异的单因素为自变量，纳入Logistic回归分析模型，行量化赋值，见表2。结果显示，黏膜环周缺损范围是食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄的独立影响因素(P<0.05)，见表3。

表2 量化赋值表

表3 食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄的多因素Logistic回归分析

2.4 食管黏膜环周缺损范围对ESD术后食管狭窄的预测价值

食管狭窄组黏膜环周缺损平均范围为(75.40±10.52)%，显著高于非食管狭窄组的(54.20±9.57)%，差异有统计学意义(t=6.779，P=0.000)。经ROC曲线处理，结果显示食管黏膜环周缺损范围对ESD术后食管狭窄有一定预测价值，曲线下面积为0.728(标准误0.080，P<0.001，95%CI=0.572～0.885)，预测ESD术后食管狭窄最佳截断值为71.00%(即黏膜环周缺损范围为管腔环周的71.00%)，敏感度0.867，特异性0.813，见图1。

2.5 典型病例图片

男，53岁，图2A内镜下见食管黏膜环5/6病变，表现为卢戈氏碘液染色后，食管黏膜病变处呈近环周不染区，图2B为ESD术后创面，可见食管黏膜近环周缺损，仅保留条形正常黏膜，图2C为食管ESD术后送检标本，病灶完整切除。图2D为食管ESD术后狭窄，表现为食管ESD处瘢痕挛缩，管腔狭窄，直径约0.3 cm，内镜无法通过。

图1 食管黏膜环周缺损范围预测术后食管狭窄的ROC图

3 讨论

ESD术是治疗消化道良性肿瘤、早癌及癌前病变的重要手段，有研究表明，较大的食管黏膜病变(包括环周食管黏膜病变)可通过ESD技术实现有效切除，创伤小、恢复快、基本不改变胃肠道结构，且基本不会产生病灶残留及复发问题[7]。但食管黏膜病变患者接受ESD术治疗，术后容易出现出血、穿孔、食管狭窄等并发症。既往报道显示ESD术后食管狭窄发生率高达11.60%[8]。董会娟等[9]发现食管早癌患者ESD术后食管狭窄发生率为13.20%。本研究结果显示，86例患者中，术后食管狭窄发生率为12.79%，与上述报道相接近。但也有报道认为早期食管癌患者ESD术后食管狭窄发生率高达44.83%，与本结论存在较大偏差，可能与样本量大小、肿瘤浸润深度等因素有关[10]。分析ESD术后导致食管狭窄可能的机制，主要与黏膜愈合延迟、黏膜下层炎症反应和纤维化及固有肌层萎缩有关[11]。动物实验表明，ESD术后食管狭窄与黏膜下层纤维化增生、固有肌层改变密切相关[12]。 陈萌等[13]也发现创面愈合过程中固有肌层萎缩纤维化与ESD术后食管狭窄有关。笔者认为，ESD术中固有肌层损伤可能加重后期固有肌层纤维化，故术中应尽可能避免损伤固有肌层，降低术后食管狭窄发生率。

本研究结果显示，黏膜环周缺损范围是食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄的独立影响因素，与庄耘等[14]报道一致。范秀琴等[15]也认为环周缺损范围是ESD术后食管狭窄的独立影响因素。既往报道认为黏膜环周缺损范围≥管腔环周3/4时，术后食管狭窄高达76%～100%；黏膜环周缺损范围为管腔环周的1/2～3/4时，术后狭窄率为5%～28%，而黏膜环周缺损范围<管腔环周1/2时，ESD术后食管狭窄率极低，提示黏膜环周缺损范围与食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄有关[16]。本研究结果显示，食管黏膜环周缺损范围对ESD术后食管狭窄有一定预测价值，曲线下面积为0.728，预测ESD术后食管狭窄最佳截断值为71.00%(即黏膜环周缺损范围为管腔环周的71.00%)，此时敏感度、特异性分别为86.70%、81.30%，进一步证实ESD术后食管狭窄与黏膜环周缺损范围密切相关。分析其原因，黏膜环周缺损会引起急性炎症反应，导致医源性深溃疡，诱发食管局部黏膜下纤维结缔组织增生，引起胶原大量沉积，导致食管壁纤维化，最终形成食管狭窄，且黏膜环周缺损累及范围越大，ESD术后食管狭窄发生风险可能越高。

本研究结果显示，食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄与组织浸润深度有明显相关性，与唐健等[17]报道相符。杨志豪等[18]也发现组织浸润深度为M2是食管早癌及癌前病变患者ESD术后食管狭窄的危险因素。组织浸润深度越深，环周缺损范围可能越大，形成纤维化厚度越深，加剧纤维化程度，ESD术后食管狭窄程度可能越重。但本研究发现，组织浸润深度并非是食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄的独立危险因素，可能与研究对象的选择、样本量大小等因素有关。另有报道发现ESD术后食管狭窄的发生与黏膜剥离纵径长度呈正相关，手术时在保证病变完全切除前提下应尽可能缩小黏膜剥离纵径长度；同时，ESD术后食管狭窄的发生还与局部过深的热损伤、活动性出血的凝烧时间较长、病变部位有关，其中食管上段病变狭窄比例较高，主要与食管上段本身较食管其他部位管腔小有关[19-21]。而本文鉴于样本量较少，尚未探讨或发现上述因素与ESD术后食管狭窄的关系，有待今后扩大样本量进一步分析。

鉴于黏膜环周缺损范围是ESD术后食管狭窄的危险因素，笔者认为，应根据不同黏膜环周缺损范围进行预防性治疗。当黏膜环周缺损范围低于管腔环周1/2时，因ESD术后食管狭窄率极低，故无需术后食管狭窄相关预防治疗；若其范围为管腔环周的1/2～3/4时，口服激素(如泼尼松等)或行内镜下球囊扩张，但后者创伤大、并发症多(包括出血、穿孔等)，故口服激素预防术后食管狭窄更易被患者接受；若其范围大于管腔环周3/4时，通常预防性口服激素，或予以支架置入或球囊扩张等治疗。

综上，早期食管黏膜病变患者ESD术后食管狭窄与食管黏膜环周缺损范围有关，且食管黏膜环周缺损范围对术后食管狭窄具有重要的预测价值，临床应引起足够重视。但本文因样本量偏小，观察时间较短，未深入探讨术后食管狭窄的防治，故今后需进一步深入探讨。