慢性肾脏病3-4期糖尿病肾脏疾病患者进展到终末期肾病的危险因素分类树模型分析

廖志波，刘 迅，成彩联，石成钢，李少敏，赵文波

（1.中山大学附属第三医院粤东医院肾内科，广东 梅州 514700；2.中山大学附属第三医院肾内科，广东 广州 510632）

中国糖尿病患病率逐年升高，根据WHO 2016年中国糖尿病的相关数据统计，中国糖尿病患者发病率约9.4%，达1.1亿［1-2］。糖尿病与慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）密切相关，美国流行病学调查显示［3］，年龄≥20岁的T2DM患者39.7%合并CKD。患者预后较仅有糖尿病或仅有CKD的患者更差。2007年美国国家肾脏基金会（NKF）制定的“KDOQI糖尿病和慢性肾脏病临床实践指南和推荐”，提出“糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）”的概念，取代以往糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN），并提出应用尿蛋白结合肾小球滤过率（evaluate glomerular filtration rate，eGFR）对糖尿病病人进行评估。更有利于筛除非糖尿病肾脏疾病患者。2009年美国肾脏数据系统报告了由糖尿病相关的终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的发病率：马来西亚和墨西哥为58%～60%，而在泰国、香港、韩国、日本等国超过40%［4］。随着人们生活水平的提高，我国DKD发展为ESRD也越来越多见。DKD可能在不久的将来会成为ESRD的首位病因［5］，其进展为终末期肾病速度快，且透析后生存期较短。分类树模型相比较logistic回归分析，能较好地分析因素间的交互作用，并分析高风险人群特征。本研究收集本院231例2型糖尿病患者的临床资料，排除可能的非糖尿病肾脏疾病，并随访3年，Exhaustive CHAID分类树模型分析2型糖尿病肾病进展到ESRD的相关危险因素，并进行高风险人群识别。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集在中山大学附属第三医院肾内科住院并随诊、临床资料详细完整的2型糖尿病患者，共231例，其中男性138例，女性93例，年龄27～91（66±12）岁，平均随访时间为（28±10）月。按照是否进展到ESRD，分为未进入组98例，ESRD组133例。按CKD-EPI公式计算eGFR（表1）。本研究经医院伦理委员会的批准，征得患者同意并签署知情同意书。

诊断及入选标准：①按糖尿病诊断标准进行诊断［5］；② DKD诊断按照“NKF-KDOQI指南”提出的按照eGFR和尿微量白蛋白定量进行。

排除标准：①1型糖尿病；②糖尿病急性并发症：糖尿病酮症、高渗性昏迷等；③原发性肾病或继发性肾脏疾病者；④并发一些常见疾病，可能影响尿检或肾脏功能，如尿路结石感染、发热、心力衰竭、感染、继发性高血压等。

1.2 观测指标

1.2.1 一般临床资料 性别、年龄、饮酒史、吸烟史、收缩压、舒张压、身高、体质量指数（body mass index，BMI）。

1.2.2 并发症及并发疾病 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、血压、冠心病及冠脉狭窄情况（冠脉造影诊断）、心力衰竭情况。

1.2.3 实验室检查指标 取入院后次日清晨血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）脂蛋白a（lipoprotein a，Lpa）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、红细胞压积（hematocrit，HCT）、平均红细胞体积（mean red cell volume，MCV）、平均血红蛋白浓度（mean hemoglobin concentration，MCHC）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）以及尿蛋白等，行核素肾动态显像（emission computed tomography，ECT）评估。

1.3 研究方法

收集符合入选标准的患者一般临床资料、并发症及并发疾病情况、实验室指标，进行数据录入，CKD-EPI公式计算eGFR等，根据是否进入ESRD，分为ESRD组与未进入ESRD组，建立分类树Exhaustive CHAID模型，分析进入ESRD相关危险因素。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析，对收集到的变量资料进行统一量化和编码；非正态分布的计量数据以中位数和四分位数间距P50（P25，P75）表示，正态分布的计量数据以表示。应用分类树Exhaustive CHAID模型方法构建模型，进行分类树模型、节点增益分析，为了防止分类树模型的拟合过度，进行模型剪切，模型中参数拆分与合并的显著性检验水准均为α=0.05，以充分发掘潜在的危险因素，设定父节点和子节点中的最小样本含量分别为8和4。两组计量资料的比较，符合正态分布及方差齐性的数据采用独立样本t检验，若以上条件不满足则采用非参数Mann-Whitney U检验。

2 结果

2.1 变量资料的描述性分析

本研究随访的病例共231例，分成2组：ESRD组（ESRD group）133例，未进入ESRD组（non-ESRD group）98例。各观测指标基线情况，两组人群在性别、家族史、体质量指数、糖化血红蛋白、吸烟史和饮酒史等差异无统计学意义（P＞0.05；表1），ApoB的组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 糖尿病肾病随访3年，进入ESRD的相关危险因素

根据数据资料及设置的生长和修剪规则，所建立的分类树模型共包括3层，9个节点，其中终末节点5个，筛选出4个解释变量，分别是ApoB、性别、收缩压、糖尿病视网膜病变（图1）。

树形结构的第1层以ApoB进行分类，将血清ApoB划分为2个水平；ApoB＞1.14 mmol/L时，75.0%进入ESRD，如合并糖尿病视网膜病变，则进入ESRD的概率增加（79.7%），糖尿病视网膜病变是重要危险因素。

ApoB≤1.14 mmol/L时，男性患者进入ESRD概率增加（54.4%），而女性患者出现ESRD概率仅仅30.6%，如女性患者合并SBP＞160 mmHg者，进入ESRD的概率显著增加，85.7%的患者进入ESRD；如女性患者合并SBP≤160 mmHg的患者，进入ESRD的概率为21.4%。对于伴有高血压患者，随着收缩压升高，进入ESRD的概率显著增加。

2.3 节点的增益分析与高风险人群筛选

逐个节点增益表提供了模型中各终末节点的汇总信息（表2）。节点的总例数（N）表示每个节点的例数总和，百分比是每个节点的总例数（N）占所有节点例数总和（N0）的比例，例数（n）是每个节点中目标分类的例数，百分比是该节点目标分类的例数（n）占所有节点该分类的总例数的比例。响应（n/N）指该节点中目标分类的例数（n）占总例数（N）的比例，即该节点的人群进入ESRD的概率。指数（n/N/n0/N0）为该节点的响应（n/N）除以根节点的响应（n0/N0），即该人群进入ESRD的患病率与整个群体的患病率之比。指数＞100%表示该节点的人群大于群体患病率，该人群是高风险人群，指数越大，该人群的进入ESRD概率差异越大，其风险越高；指数的高低可以筛选CKD3-4期进入ESRD的高风险人群。

2.4 影响因素间的交互作用与模型评价

由图1的树形结构可见各危险因素的相互关系。下一级的危险因素在上一级危险因素不同水平的分布不同提示危险因素间有交互作用，本研究的分类树形图提示ApoB与视网膜病变、ApoB与性别、性别与收缩压有交互作用。模型预测进入ESRD的正确率为93.2%，能正确预测绝大多数进入ESRD患者。

3 讨论

DKD的发生发展是一个多因素共同作用、多阶段过程。各因素间存在相关关系，甚至多重共线性，分类树模型可以展现变量间的复杂相互作用，直观显示各因素对结果变量的重要程度，并可分析其具体人群特征,有利于临床工作中对该特征人群进行早期干预，而不仅是筛选到危险因素。

本研究的ESRD进展的危险因素分类树模型从多个预测变量中筛选到4个重要解释变量：ApoB、性别、收缩压、糖尿病视网膜病变。既往文献多采用logistic回归筛选DKD的相关因素，高收缩压或合并高血压、视网膜病变、空腹血糖高或糖化血红蛋白高、LDL-C、高BMI及高尿酸血症等是常见的危险因素，多未对ApoB的资料，进行深入分析。

模型依据统计学差异，将血清ApoB划分为2个水平（ApoB≤1.14 mmol/L，ApoB＞1.14 mmol/L），将收缩压（SBP）划分为几个水平；界点的确定是将没有统计学意义的分层类别，重组为具有统计学意义的新类别，确定指标分界点是应用分类树模型分析的优势，避免人为转换为分类变量，造成数据信息的损失。

ApoB在分类树形图的第一层，是本研究糖尿病肾病进展到ESRD的主要危险因素。ApoB是由ApoB100与ApoB48两个亚单位组成；Fredrikson［6］等研究发现，LDL-C氧化后可促进糖尿病微血管病变的进展，而氧化的LDL-C可诱发产生IgG和IgM抗体，抗体的作用位点在ApoB，动物实验研究显示TGF-β抑制剂通过清除肾组织中ApoB起到预防糖尿病肾病的作用［7］。

表1 基线资料的情况Table 1 Baseline characteristics of study population

图1 CKD3-4期糖尿病肾病随访3年进入ESRD的分类树图Fig.1 Classification Tree of Diabetic Kidney Disease to Progress to ESRD for CKD3-4 Stages Patients following up for 3 years

表2 逐个节点增益表与高风险人群Table 2 Node gain table and high-risk population Response（ESRD）

有研究［8］发现CKD1-5期患者中ApoB升高，糖尿病蛋白尿患者存在ApoB紊乱，并发现ApoB升高与2型糖尿病蛋白尿增加相关。但血脂异常与肾脏病的相关性的研究结论仍有争议，Rahman［9］的研究提示血脂水平与CKD进展无独立相关性，ApoB与CKD进展无相关性［9］。而本研究发现ApoB＞1.14 mmol/L时，随访中更多的患者（75.00%）的患者进展到ESRD，提示血ApoB不仅DKD的危险因素，而也是DKD进展到ESRD的敏感指标。模型在不同ApoB水平筛选到的危险因素不全相同，提示在DKD进展到ESRD的过程中受不同危险因素影响；ApoB≤1.14 mmol/L时不同性别及收缩压影响DKD的进展，ApoB＞1.14 mmol/L时主要与是否合并视网膜病变相关。本研究中两组LDL-C并无明显的差别，与既往研究［10］结果相同。

相对于LDL-C，他汀类降低ApoB作用有限。本研究调整了多种危险因素，ApoB与DKD显著相关，证实了ApoB在DKD进展到ESRD中的起到重要作用。

性别差异与糖尿病并发症的关系并无定论［11-12］，有研究证实在糖尿病合并蛋白尿的患者中男性比女性高，本研究中也发现男性患者有更高的进入ESRD的概率。也有研究表明DKD与性别并不相关，而本研究中ApoB≤1.14 mmol/L时，女性患者如果血压控制不良，有更多的患者进入ESRD。性别可能仅是DKD多因素作用中的一个重要的因素。另外视网膜病变是公认的危险因素［13］，高血压亦为本病发病的机制之一，导致肾小球内高滤过和高灌注导致肾脏中小动脉硬化，ESRD进展及病情恶化，增加肾衰的风险。

节点增益分析可以筛选DKD进展到ESRD的高风险人群。风险最高的2类患者依次是：ApoB ≤ 1.14 mmol/L，女性，SBP ＞ 160 mmHg，3年进入ESRD风险 85.70%；ApoB＞1.14 mmol/L，3年进入ESRD风险79.70%。针对这些人群以及危险因素尽早进行干预，延缓DKD进展。模型预测进入ESRD的正确率为93.2%，能正确预测绝大多数患者3年进入ESRD。

应用分类树模型分析的优点，在于分析多因素影响疾病的发病情况、筛查疾病不同分期影响因素和危险人群、对疾病防治有重要意义。本研究也有一些不足之处在于样本量相对较少；对患者病程中的影响肾功能进展的因素，如合并有急性肾损伤分析不足等。在以后的研究中，我们将进一步扩大观察的样本量、完善相关的影响因素。