温阳化浊退黄汤治疗乙肝相关慢加急性肝衰竭的临床研究∗

王秀峰 钟云青 张荣臻 毛德文

（广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一组由慢性肝病为基础、急性肝内外损伤为诱因，伴有多器官功能衰竭和早期高死亡率为特点的临床综合征［1］。ACLF因其病情凶险、并发症多、病死率极高，治疗难度大，成为当前研究的难点、热点疾病之一。在我国，乙型肝炎病毒（HBV）相关ACLF占该病发病率榜首，防治形势十分严峻。ACLF目前缺乏特异、有效的治疗靶点和干预手段，若不及时行肝移植，住院病死率大于70%［2］。近年来，有不少临床研究报道了中医药在治疗肝衰竭方面的优势，认为其能有效地改善ACLF患者的临床症状，促进黄疸消退，提高治疗效果，降低病死率，其作用也逐渐受到关注［3］。广西中医药大学第一附属医院肝病科为广西中医肝病临床医学研究中心，通过前期对广西地区肝衰竭患者的体质调查，认为阳虚瘀黄证是ACLF主要中医证型之一［4］。该中心以中医辨证论治为基础，基于扶阳学派“阳主阴从观”及肝衰竭“毒邪-毒浊致病”学说，创立了温阳化浊退黄汤，现以随机对照的方法，从肝功能、凝血功能、MELD分值方面验证温阳化浊退黄方的临床疗效。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：西医诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南》［5］《肝衰竭诊疗指南》［6］中的诊断标准来拟定；阳虚瘀黄证以国家“十一五”科技重大专项“慢性重型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究”制定的辨证分型方案进行辨证［7］。纳入标准：符合HBV相关ACLF的西医诊断标准；符合中医阳虚瘀黄证辨证标准；年龄18～65岁，男女不限；本研究方案经广西中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准（伦审［2016］）K12）；研究经患者及家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：急性肝衰竭（亚急性肝衰竭）、慢性肝衰竭者；其他病毒感染、酒精性、自身免疫性、药物性、中毒性、寄生虫、代谢性疾病导致的肝衰竭者；合并肝肾综合征、上消化道出血者；合并结石、肿瘤等肝外梗阻性黄疸或合并淤胆型肝炎者；合并原发性肝癌或其他恶性肿瘤者；妊娠、哺乳期妇女；合并其他严重的全身性疾病和精神病者；服用免疫抑制剂患者或器官移植者；近3个月参加其他药物临床试验者。

1.2 临床资料 选择2016年8月至2018年4月广西中医药大学第一附属医院肝病科住院阳虚瘀黄证HBV相关ACLF患者128例。采用随机数字表以1∶1比例分为治疗组和对照组各64例。治疗组男性46例，女性18例；年龄23～60岁，平均（41.75±11.21）岁。对照组男性42例，女性22例；年龄22～58岁，平均（38.79±9.93）岁。两组患者的性别及年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 所有患者在一般支持治疗、病因治疗及并发症的防治上均按照文献［6］执行，采取卧床休息，纠正水/电解质和酸碱平衡紊乱，使用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，补充白蛋白或新鲜血浆及抗肝损伤等治疗。其中对照组按照指南进行治疗，注射用复方甘草酸苷（成都苑东，国药准字H20080540）160 mg，加入5%葡萄糖注射液100 mL静脉滴注，每日1次；注射用还原型谷胱甘肽（重庆药友制药，国药准字H20041619）1200 mg兑入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，每日1次；前列地尔注射液（北京泰德，国药准字H10980024）10 μg，加入5%葡萄糖注射液100 mL中静脉滴注，每日1次；20%人血白蛋白注射液（Grifols Biologicals Inc，A4AFC00032）10 g，静脉滴注，每周2次。治疗组在对照组的基础上予温阳化浊退黄汤：白附片30 g（先煎），干姜15 g，茵陈30 g，生大黄6 g，赤芍30 g，虎杖15 g，人参15 g，白术15 g，甘草10 g。每日1剂。中药来源于广西中医药大学第一附属医院中药房，在煎药室统一煎煮，煎取200 mL，用真空袋包装（100 mL/袋），早晚分服。两组均连续治疗8周，观察时间点为第0周、4周、8周。随访至第12周。

1.4 观察指标 1）临床疗效。显效：原有症状和体征轻度或明显改善，外周血总胆红素（TBIL）较治疗前下降75%以上，或凝血酶原活动度（PTA）较治疗前提高50%以上，且稳定在2周以上，波动不明显。有效：症状有所改善，外周血TBIL较治疗前下降25%以上，或PTA较治疗前提高25%以上。无效：治疗后患者症状和体征无改善，TBIL及PTA无改善或恶化。死亡：经治疗无效死亡。2）实验室指标：主要肝功能包括总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（GOT）、白蛋白（ALB）、胆碱酯酶（CHE）；凝血功能包括凝血酶原活动度（PTA）、国际标准化比值（INR）。3）MELD分值：MELD分值=3.8×loge（总胆红素mg/dL）+11.2×loge（INR）+9.6×loge（肌酐mg/dL）+6.4×（病因：胆汁淤积或酒精性为0，其他为1）［8］。

1.5 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，等级资料采用秩和检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗8周疗效比较 见表1。治疗组8周内死亡9例，对照组死亡14例，此23例患者仅计入总有效率评价。治疗组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗8周疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后肝功能比较 见表2。治疗后两组患者的TBIL、ALT、GOT均下降，ALB、CHE均上升（P＜0.05）。治疗后第4周和第8周，两组间TBIL、ALT、GOT、ALB及CHE水平比较治疗组改善优于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后肝功能比较（±s）

表2 两组治疗前后肝功能比较（±s）

与本组第0周比较，∗P＜0.05；与对照组同一时间比较，△P＜0.05。下同

CHE（U/L）2829.16±854.054410.29±925.80*△6931.80±1511.60*△3038.24±766.393939.16±601.47*4549.56±986.31*组别治疗组（n=55）对照组（n=50）时间第0周第4周第8周第0周第4周第8周TBIL（μmol/L）375.65±76.55232.19±44.90*△96.07±16.43*△361.24±83.09298.20±35.59*187.08±34.10*ALT（U/L）368.29±70.9799.67±25.34*△46.25±7.76*△351.38±37.14128.06±26.94*67.36±13.21*GOT（U/L）255.00±71.7278.76±24.24*△37.91±14.51*△247.52±80.2997.18±26.29*51.32±13.34*ALB（g/L）22.24±3.4329.49±3.88*△34.16±4.56*△22.74±4.0725.94±4.46*31.90±4.51*

2.3 两组治疗前后凝血功能比较 见表3。治疗后两组患者的PTA及INR均有改善（P＜0.05）。治疗后第4周和第8周，两组间PTA及INR比较治疗组改善优于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后凝血功能比较（±s）

表3 两组治疗前后凝血功能比较（±s）

组别治疗组（n=55）对照组（n=50）时间第0周第4周第8周第0周第4周第8周PTA（%）25.71±4.6049.64±9.12*△57.75±6.61*△26.82±4.3138.50±7.23*48.10±6.67*INR 2.45±0.511.57±0.17*△1.14±0.18*△2.29±1.151.78±1.27*1.25±0.24*

2.4 两组治疗前后MELD评分比较 见表4。治疗后各个时间点两组MELD评分均下降（P＜0.05）。治疗后第4周和第8周，两组间MELD评分比较治疗组低于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后MELD评分比较（分，±s）

表4 两组治疗前后MELD评分比较（分，±s）

组别治疗组对照组n 5550第0周25.69±3.5624.50±4.11第4周18.56±2.90*△21.34±2.85*第8周14.16±2.31*△17.66±2.68*

2.5 安全性评价 治疗组中有2例患者服用中药后出现轻微恶心欲吐、腹泻等症状，经对症处理后缓解，不影响继续治疗；对照组患者治疗过程中未出现不良反应。

2.6 两组12周随访存活率比较 治疗组存活52例（94.55%），死亡3例（5.45%）；对照组存活40例（80.00%），死亡10例（20.00%），治疗组存活率高于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

ACLF是临床危重症，是目前肝病领域最具挑战的疾病之一，尚缺乏特异的治疗手段，肝移植虽能使ACLF患者生存率显著提高，但却由于供肝、经济等诸多因素的限制，无法满足大多数患者的需要。目前内科综合治疗依然是ACLF的优选方案。因此，提高内科治疗的疗效是改善ACLF预后的关键措施，也是提高肝衰竭生存率的根本办法，是肝病领域亟待解决的医学难题。

中医学并无“肝衰竭”病名，依据证候表现从“黄疸”“瘟黄”“急黄”“天行发黄”等病论治。ACLF多因正气不足，复感疫毒，深伏体内，伏而不发，适时而作，正邪交争所致［9］。如《瘟疫论·上卷·原病》所说“本气充满，邪不易入”。若正气虚弱，邪气则乘虚侵入发病。笔者则认为“毒邪”是肝衰竭发病的外因，“毒浊”是肝衰竭进展的内因，“毒浊”为致病之因，贯穿于疾病的始终，“阳虚”为病变之本。其病机可概括为毒浊致伤于肝，毒浊交织，脾失健运，阳气衰微，运化无力，气无从生，气虚无力，血行不畅则血瘀；气虚日久，必损及阳，阳气损耗［10］。结合我中心前期回顾性调查研究结果显示ACLF具有一定的中医证候分布特点和演变规律，久病则容易导致机体阳气损耗，阳虚瘀黄证为ACLF主要中医证型［4］。

肝衰竭的治疗需早期顾护胃气，本着“虚虚实实，补不足，损有余”原则，辨证施治［11］。《素问·阴阳应象大论》曰“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪，变化之父母，生杀之本始，神明之府也，治病必求于本”。扶阳理念始于《黄帝内经》“凡阴阳之要，阳密乃固”，说明在阴阳这对矛盾中，阳是起主导作用的，指出了扶阳的重要性［12］。随着肝衰竭研究的不断深入，不难发现肝衰竭中脾阳虚、肾阳虚较为明显，故扶阳法已成为治疗ACLF的常用方法之一［13］。扶阳学派的基本治则是病在阳者，扶阳抑阴；病在阴者，用阳化阴。据此，我中心确立了ACLF阳虚瘀黄证的治法为扶阳培土、解毒化瘀退黄，并凝练出温阳化浊退黄汤。该方系在解毒化瘀颗粒治疗急性肝衰竭的基础上变裁而来的有效复方，经过长期临床实践表明该方对促进黄疸消退和降低肝衰竭的病死率等方面有良好的临床疗效。方中白附片温阳化浊为君，干姜、白术温中健脾，茵陈、生大黄利湿退黄共为臣，佐以虎杖解毒散瘀，赤芍活血化瘀，人参益气健脾，加入甘草调和诸药。诸药相配，共奏温阳化浊、解毒退黄之功效。

本研究采用温阳化浊退黄汤作为干预措施，以临床疗效、肝功能、凝血功能及MELD分值作为疗效评价指标。研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组，治疗组患者的肝功能（TBIL、ALT、GOT、ALB、CHE 水平）、凝血功能（PTA、INR）及MELD评分的改善程度优于对照组。在常规西医治疗基础上，加用温阳化浊退黄汤有助于改善阳虚瘀黄证HBV相关ACLF患者的临床疗效、肝功能及凝血功能，降低MELD分值，阻遏病情进展，具有较好的治疗效果，明显优于单纯西医治疗组。经随访12周，治疗组存活率也高于对照组。温阳化浊退黄汤不良反应发生率低，程度轻微，经对症处理后缓解，不影响继续治疗。国内基于扶阳思想运用以温通类为主的代表方剂如茵陈四逆汤、茵陈术附汤治疗ACLF患者的报道［14-16］，发现该类方剂能明显地提高ACLF患者治疗有效率，改善患者肝功能指标，提高患者的存活率，研究结果与我们的研究相类似，可见温通类方药在治疗ACLF方面具有肯定的疗效。

综上，对于阳虚瘀黄证的ACLF患者，在西医治疗的基础上加用温阳化浊退黄汤治疗，疗效确切，行之有效，可发挥中医药的优势，值得在临床工作中推广应用。但温阳化浊退黄汤对ACLF的调控作用及分子机制尚不清楚，有待于进一步的研究。