T淋巴细胞亚群在呼吸系统疾病发生发展中作用的研究进展

赵晨旭　鲍文华　赵锦程　杨晓东

【摘要】 呼吸系统疾病的发生发展与免疫功能紊乱密切相关，近年来作为免疫细胞重要组成部分的T淋巴细胞亚群异常表达对呼吸系统疾病的影响受到广泛关注，本文就两者关系做出综述。

【关键词】 T淋巴细胞亚群; 呼吸系统疾病; 研究进展

Research Progress of T Lymphocyte Subsets in the Occurrence and Development of Respiratory Diseases/ZHAO Chenxu，BAO Wenhua，ZHAO Jincheng，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（20）：-172

【Abstract】 The occurrence and development of respiratory diseases are closely related to immune dysfunction，in recent years，abnormal expression of T lymphocyte subsets，an important component of immune cells，has attracted wide attention，this article reviews the relationship between them.

【Key words】 T lymphocyte subsets; Respiratory diseases; Research progress

First-authors address：Jiamusi University，Jiamusi 154003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.20.044

呼吸系统疾病是严重危害身心健康的一类常见病和多发病，其防治工作备受重视。近年来随着对T淋巴细胞亚群研究的深入，其与呼吸系统疾病关系的探讨受到广泛关注，现将相关文献综述如下。

1 淋巴细胞亚群

T淋巴细胞是一群在同一时期内处于不同发育阶段的异质性细胞的总称，分类方式多种多样。根据表面标记可分为CD3+、CD4+、CD8+亚群。根据功能可分为细胞毒性T细胞、辅助性T细胞、抑制性T细胞等。机体免疫动态平衡的维持有赖于各T细胞亚群分泌的细胞因子及其信号通路的相互

作用。

1.1 CD4+细胞亚群 CD4+可表达于效应T细胞和辅助T细胞（TH）表面，TH细胞通过分泌多种细胞因子辅助B细胞产生抗体并使效应T细胞活化，实现对机体免疫的调节。随着国内外学者对TH细胞的研究日渐深入，除了介导细胞免疫、迟发型超敏反应等的Th1细胞和介导体液免疫、过敏性及感染性疾病等的Th2细胞，以分泌IL-9和IL-10为主的Th9细胞及高表达IL-17的Th17细胞等TH也逐渐受到关注。

1.2 CD8+细胞亚群 细胞毒性T淋巴细胞（Tc）及抑制性T细胞（Ts）表面均可表达CD8+。Tc是一类具有特异性杀伤活性的T细胞亚群，其通过释放颗粒酶及穿孔素的直接杀伤途径、细胞毒性细胞因子途径和Fas/FasL途径对肿瘤细胞产生杀伤作用。此外，Tc还参与抗病毒免疫及抗移植排斥反应。Ts是一类可通过分泌多种抑制因子达到抑制免疫应答活化效果的T细胞亚群，对免疫应答起负向调节作用。

1.3 γδT细胞亚群 γδT（CD4-CD8-）细胞是广泛分布于消化道、呼吸道、泌尿道黏膜和周身皮下的一类T淋巴细胞，可作用于全身多种感染性疾病引起的免疫反应，因其主要分布在肺内，即便外周血中γδT细胞仅占成熟T淋巴细胞的2%～7%，其仍可在感染引起的肺部免疫反应中发挥重要作用[1]。此外γδT细胞对调节气道的反应性、保护气道的功能均能起到一定作用。

1.4 CD4+CD25+T细胞亚群 CD4+CD25+T细胞（调节性T细胞）是具有负向免疫调节作用的一类T淋巴细胞亚群，尽管在外周血中含量仅为T淋巴细胞的5%～10%，仍在调节自身免疫稳态方面作用显著[2]，其对肿瘤发展的调节主要依靠免疫抑制和免疫无能两种特性实现，不仅对CD4+及CD8+T细胞的活化和增殖起到抑制作用，对多种细胞因子的单独或联合作用也均无应答。此外，调节性T细胞的去除可导致自身免疫病的发生。

2 T淋巴细胞亚群与常见呼吸系统疾病

2.1 T淋巴细胞亚群与慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持续性气流受限为特征的一种慢性疾病，常与吸入有毒气体或颗粒导致气道和/或肺泡异常有关[3]，严重威胁人类生命健康。COPD的發展是免疫机制和细胞因子失调共同作用的结果，有研究指出在COPD进展中Th1细胞、Th17细胞、调节性T细胞（Treg）等细胞免疫调节失衡尤为突出[4]。郝雅芳[5]研究发现COPD患者外周血CD3+、CD4+细胞数较正常人对照组均减少，且减少程度随疾病进展程度加重而增加;外周血CD8+细胞数量随疾病进展而增加，CD4+/CD8+比值逐渐下降。CD3+广泛表达于T淋巴细胞表面，可作为机体总T淋巴细胞数量的代表，COPD患者外周血CD3+细胞数量减少，反映外周血中成熟T淋巴细胞总数下降，而CD4+/CD8+比值下降反映机体免疫调节失衡。此外，T淋巴细胞亚群的改变还与FEV1%预计值、FEV1/FVC%具有相关性。从曾文等[6]研究推论COPD的进展与T淋巴细胞亚群失衡所致机体免疫功能异常密切相关，故有学者提出在常规治疗的同时可加用胸腺肽等调节机体免疫功能，改善患者病情，从而缩短住院时间并降低复发率[7]。

2.2 T淋巴细胞亚群与支气管哮喘 支气管哮喘是一种慢性气道炎症疾病，发病过程由多种炎性细胞，如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞等共同参与[8]。支气管哮喘的发病机制主要是免疫功能异常，其中Th1/Th2比例失衡引起免疫功能失调是国内外学者普遍认可的免疫机制。Th1/Th2失衡机制一度被认为是形成哮喘气道嗜酸细胞性炎症的免疫学基础[9]。典型支气管哮喘患者Th1、Th1/Th2水平下降而Th2水平升高，亦支持哮喘发病过程中Th1/Th2失衡学说;咳嗽变异性哮喘患者虽也存在Th1、Th1/Th2水平下降，Th2水平上升，但Th1水平与正常人对照组相比差异无统计学意义，且Th1、Th2均低于支气管哮喘组，Th1/Th2水平高于支气管哮喘组，由此考虑两种哮喘具有相似的病理机制[10]。文献[11-12]

发现哮喘发病并不是单一的Th1/Th2失衡机制导致，Th17细胞和Th9细胞在哮喘的发病机制中也发挥重要作用。Th17与Th9细胞是共生且制约的关系，它们分泌的细胞因子在哮喘的进展中起关键作用。哮喘患者Th9、Th17细胞数与FeNO值呈正相关，与肺功能、ACT评分呈负相关，Th9、Th17细胞可作为哮喘严重程度和预后评估的重要指标[13]。

2.3 T淋巴细胞亚群与肺炎 肺炎根据患病环境可分为社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）。国外有学者发现CAP患者T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+等均有不同程度的改变[14]。CAP患者急性感染初期外周血中CD3+、CD4+、CD8+T细胞因病原菌对细胞的直接破坏而减少，细胞免疫功能处于抑制状态[15]。王晓如等[16]通过对125例基层医院老年CAP患者研究发现，急性感染期由于CD4+细胞下降致使其分泌的IL-2水平下降，后者的降低又导致CD8+水平下降。T细胞亚群一系列改变是病情较重的表现，而应用胸腺肽α1等免疫调节剂可调节老年人机体免疫，降低住院率及死亡率。HAP以革兰阴性菌感染最多见，其中铜绿假单胞菌因其易变异性和易耐药性等特点受到广泛关注。有研究发现铜绿假单胞菌感染的急性期肺炎小鼠IL-17因子明显升高，由于Th17细胞是IL-17的来源细胞之一，故其考虑Th17细胞在铜绿假单胞菌感染的早期肺炎小鼠体内积极地参与了免疫应答，发挥了防御和清除病原菌作用[17]。另有研究认为在铜绿假单胞菌肺炎的早期免疫应答中起作用的IL-17因子主要由γδT细胞分泌;而Th17细胞可能通过分泌IL-17参与慢性炎症过程，两种T细胞亚群虽都可产生IL-17，但作用阶段却不同[18]。

2.4 T淋巴细胞亚群与肺癌 研究肺癌与T淋巴细胞亚群的关系，从细胞水平调控肺癌的进展已成为近年研究热点。国内研究发现，癌组织较癌旁组织中Treg细胞数显著升高，淋巴结转移患者、肿瘤分期较高患者或肿瘤细胞分化差患者Treg数较未转移、早期或肿瘤细胞高分化患者明显升高。Treg与肺癌分期、癌组织分化程度及侵袭转移具有相关性;肿瘤切除后体内Treg的表达呈下降趋势[19-20]。对于确诊肺癌的患者若能监测其Treg水平变化趋势，或许可为患者的预后评估作有利的参考指标。Treg随年龄增长而增加，因其具有负向免疫调节功能，过多的Treg使机体对肿瘤的免疫反应受到抑制，致使年龄成为肺癌发生的原因之一[21]。目前肺癌患者Treg的升高机制尚不能明确，若对此进行深入研究，从Treg方面入手对肺癌进展靶向干预，或许可以提高肺癌的五年生存率。另有研究发现肺癌患者随病情进展外周血中Th17细胞和IL-17明显上升，考虑Th17细胞在肺癌的发展中发挥一定作用，且肺癌患者Treg与Th17细胞比值的变化可能与肺癌的进展相关[22]。可见肿瘤的发展与T淋巴细胞多个亚群关系密切。

2.5 T淋巴细胞亚群与间质性肺疾病 间质性肺疾病是一类发病较隐匿且病因通常不能明确的一类疾病。传统观念认为Th1/Th2细胞失衡是引起肺部改变的主要机制。当Th1细胞分泌的能够促进正常组织结构修复的细胞因子和Th2细胞分泌的导致组织过度修复损伤的细胞因子之间的平衡关系被打破，即Th1/Th2失衡，将会导致实验大鼠模型肺纤维化的发生[23]。在矽肺大鼠模型血清中，随着肺纤维化的进展Th2细胞表达较Th1逐渐更占优势[24]，可见调节Th1/Th2平衡可能是延缓肺纤维化进程的有效方式。同时有学者还提出肺纤维化患者Treg细胞与Th17细胞失衡可能是引起肺纤维化的另一免疫机制，在抑制肺纤维化进展方面起作用的Treg与具有促纤维化效果的Th17细胞之间的平衡关系一旦被打破，肺纤维化病变将持续进展[25]。若能在Th1/Th2及Treg/Th17失衡机制方面进行深入研究，可能将在间质性肺病的治疗方面取得新进展。

2.6 T淋巴细胞亚群与睡眠呼吸暂停低通气综合

征 近年来，睡眠呼吸暂停低通气综合征（SAHS）的发病率呈现上升趋势。阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）在临床中最为常见，可导致冠心病、高血压等心血管疾病发生，不但是心血管疾病致死的高危因素，还可致机体免疫功能受损，其中对T淋巴细胞的影响最为明显[26-27]。在OSAHS的发生发展过程中，T淋巴细胞亚群广泛参与，OSAHS患者体内CD8+T淋巴细胞水平升高而CD4+T淋巴细胞水平下降，CD4+/CD8+失调可能导致机體免疫功能下降。有研究认为睡眠中发生了类似于“缺血再灌注”的交替性低氧和再氧合过程，产生大量自由基，引起一系列炎症反应，最终使T淋巴细胞免疫功能受损[28]。另有研究发现，SAHS患者CD69表达率升高，且升高幅度随病情加重而上升，进一步增强T细胞的活化，对免疫功能发挥影响[29]。由此可见T淋巴细胞与SAHS发生发展具有相关性，对T淋巴细胞表达的早期标志物CD69进行定量检测或可成为评判SAHS严重程度和疗效的指标。

2.7 T淋巴细胞亚群与呼吸衰竭 呼吸衰竭患者存在机体免疫功能紊乱，患者外周血CD4+T细胞下降，CD8+T细胞水平上升，CD4+/CD8+失衡，机体处于免疫抑制状态，对外来细菌和病毒等的识别和杀伤作用明显减弱，而经过治疗后患者的T细胞各亚群比例较前趋于正常，免疫功能也得以不同程度的恢复，可见病情发展与免疫功能变化具有一致性，监测外周血T淋巴细胞的变化可以为判断治疗效果和预后提供有利参考[30]。有研究发现，老年医疗保健相关性肺炎发生呼吸衰竭患者体内细胞免疫处于抑制状态，提高免疫功能是治疗中不能缺少的方面[31]。陈越芬等[32]研究发现，在老年人呼吸衰竭治疗方面，给予常规治疗的同时增加肠内营养支持，可调节T淋巴细胞亚群，改善患者免疫功能，达到较好的疗效。关于T淋巴细胞亚群与呼吸衰竭相关性的研究目前较少见，对此还应深入研究。

综上所述，T淋巴细胞亚群与呼吸系统疾病的发生发展之间存在着密切的关联。目前，对各T细胞亚群的研究虽已取得一定进展，但仍需进一步探寻。如能从调节T细胞亚群方面着手对呼吸系统疾病进展进行有效干预，与传统治疗手段相比对疾病的发展、预后和转归的控制将更具有针对性。

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