他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床研究

邱承高　张莹

【摘要】 目的：觀察他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床效果。方法：选取2014年4月-2017年12月收治的68例难治性肾病综合征患者，按照随机数字表法将其分为对照组与观察组，每组34例。对照组采用环磷酰胺联合激素治疗，观察组采用他克莫司联合糖皮质激素治疗。比较两组的临床效果、治疗后实验室辅助检查指标改善情况、并发症发生情况。结果：治疗12个月后，观察组总有效率为88.24%，显著高于对照组的61.76%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗12个月后，观察组Scr、UA、尿蛋白、AST、TG、TC均显著低于治疗前，对照组尿蛋白、AST、ALT、TG、TC均显著低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗12个月后血清白蛋白均高于同组治疗前，观察组治疗

12个月后尿蛋白、TG、TC均显著低于对照组，血清白蛋白高于对照组（P<0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征，临床效果显著，治疗后患者大量蛋白尿、严重低白蛋白血症、血脂改善明显，值得临床推广应用。

【关键词】 他克莫司; 糖皮质激素; 难治性肾病综合征

Clinical Study of Tacrolimus Combined with Glucocorticoids in the Treatment of Refractory Nephrotic Syndrome/QIU Chenggao，ZHANG Ying.//Medical Innovation of China，2019，16（20）：0-022

【Abstract】 Objective：To observe the clinical effects of Tacrolimus combined with glucocorticoids in the treatment of refractory nephrotic syndrome.Method：68 patients with refractory nephrotic syndrome from April 2014 to December 2017 were selected，they were divided into control group and observation group according to random number table method，with 34 cases in each group.Control group was treated with Cyclophosphamide combined with hormones，and observation group was given Tacrolimus combined with glucocorticoids.The clinical treatment effects，the improvement of laboratory auxiliary examination indicators，the occurrence of complications and the improvement of inflammatory factors after treatment were compared between the two groups.Result：After 12 months of treatment，the total effective rate in observation group was 88.24%，significantly higher than 61.76%t in control group，the difference was statistically significant（P<0.05）.After 12 months of treatment，the serum levels of Scr，UA，urine protein，AST，TG，TC in observation group were significantly lower than those in the same group before treatment，and the levels of urinary protein，AST，ALT，TG，TC in control group were significantly lower than those in the same group before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.After 12 months of treatment，serum albumin of the two groups were higher than those of the same group before treatment，after 12 months of treatment，urinary protein，TG and TC of the observation group were significantly lower than those of the control group，and serum albumin was higher than that of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Tacrolimus combined with glucocorticoids for refractory nephrotic syndrome has significant clinical effects，and it significantly improves the liver and kidney function and blood lipids，and significantly reduce the inflammation degree，thus it is worthy of clinical promotion and application.

【Key words】 Tacrolimus; Glucocorticoids; Refractory nephrotic syndrome

First-authors address：Gongren Hospital of Wuzhou City，Wuzhou 543000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.20.005

原发性肾病综合征为肾内科常见病、多发病，该病病程迁延，易反复发作[1]，不仅严重损害患者的身心健康，治疗不及时可进展为终末期肾病而威胁患者生命[2]。激素治疗可使部分原发性肾病综合征缓解，但在治疗过程中出现激素抵抗、激素依赖及频繁复发则成为难治性肾病综合征[3-4]。他克莫司为新开发的免疫抑制剂，大量动物实验及临床应用发现[5-7]，他克莫司具有与环孢霉素A（CSA）相似且更广泛的免疫抑制作用，效力较CSA高10～100倍，毒副作用比CSA更少，有报道提示他克莫司对难治性肾病综合征有较好的疗效[8]，但是其疗效与环磷酰胺比较的相关研究尚较少。本研究选择梧州市工人医院肾内科2014年4月-2017年12月住院部收治的68例难治性肾病综合征患者为研究对象，观察他克莫司联合糖皮质激素治疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择梧州市工人医院肾内科2014年

4月-2017年12月住院部收治的68例难治性肾病综合征患者为研究对象，入院时均符合难治性肾病综合征临床诊断标准[8]，（1）激素依赖型：对激素敏感，但减量或停药后1个月内复发，重复2次以上;（2）激素抵抗型：使用泼尼松1 mg/（kg·d）治疗8周尿蛋白仍大于1.5 g/d;（3）频繁复发型：

6个月内复发2次，或1年内复发3次。纳入标准：（1）所有患者均确诊为原发性肾病综合征后，经

8周以上的标准计量激素治疗，未使用环磷酰胺及其他免疫抑制剂治疗;（2）存在激素依赖;（3）激素标准治疗结束无效或反复发作;（4）完全缓解后复发1年超过3次或半年内超过2次。排除标准：（1）合并狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、糖尿病肾病等其他类型的肾病综合征;（2）合并严重心、肝、肾等脏器原发性疾病或其他影响生存的严重疾病;

（3）存在激素应用禁忌证;（4）治疗过程中出现严重并发症而被迫停药或改用其他疗法治疗者。采用随机数字表法将68例患者分为对照组与观察组，每组34例。本研究已获得医院伦理委员会批准。所有患者均对本次研究知情同意，自愿签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 观察组 使用他克莫司（生产厂家：杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H0084514）联合激素治疗。具体用药方法如下：他克莫司初始剂量为0.05～0.10 mg/（kg·d），分2次空腹口服;用药2周后检测血FK506谷浓度;再每8周检测FK506血药浓度。根据病情、血药浓度及时调整剂量，维持在5～10 ng/mL。治疗24周完全缓解者，减少剂量至血药浓度维持在3～5 ng/mL，继续治疗12周。经24周治疗达部分缓解者，继续维持血药浓度5～10 ng/mL治疗12周;总疗程6～12个月。如应用他克莫司治疗12周血药浓度在有效范围内，但患者仍有明显水肿、低蛋白血脂、大量蛋白尿则视为无效停用。

1.2.2 对照组 使用环磷酰胺（生产厂家：Baxter Oncology GmbH，批準文号：进口药品注册证号H20160467，规格：0.2 g）联合激素治疗。具体用药方法如下：环磷酰胺注射液0.6～1.0 g/次，每4周使用1次，总量8～10 g，总疗程8～12个月。应用环磷酰胺治疗12周，但仍有明显水肿、低蛋白血症、大量蛋白尿视为无效则停用，如出现严重骨髓移植及肝损害则停用。

两组均同时联合应用糖皮质激素治疗，给予泼尼松（生产厂家：山东新华制药有限公司，批准文号：国药准字H37020647，规格：5 mg）

0.5～1 mg/（kg·d），根据病情缓解缓慢减量至停用。所有患者均给予双嘧达莫（生产厂家：亚宝药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H14020968，规格：25 mg），50 mg/次，3次/d抗凝治疗，疗程12个月。

1.3 观察指标 （1）分别于治疗前、治疗12个月后，取患者清晨静脉血检测谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、肾功能[血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、尿酸（UA）]、血脂[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）]含量。检测仪器为日本日立公司的7600-110型全自动生化分析仪。（2）观察胃肠道反应、失眠、头痛、感觉异常、厌食、高血压、急性肾功能不全、血糖异常、继发严重感染等并发症发生情况。

1.4 疗效评价标准 （1）完全缓解：临床症状、体征消失，实验室辅助检查蛋白尿低于0.2 g/d，

ALB大于35 g/L，肾功能正常或好转;（2）显著缓解：临床症状、体征明显好转，蛋白尿低于

1.5 g/24 h，ALB大于30 g/L，肾功能正常;（3）部分缓解：临床症状、体征好转、浮肿有所减退，ALB较治疗前升高，但仍低于30 g/L，尿蛋白定量较治疗前下降50%以上，但仍大于1.5 g/24 h，肾功能未见改善;（4）无效：临床症状、体征无改善，ALB仍低于30 g/L，尿蛋白定量较治疗前下降25%以下，或肾功能恶化[8]。总有效率=（完全缓解例数+显著缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男18例，女16例;年龄20～75岁，平均（44.52±5.83）岁;病程3个月～6年，平均（1.52±0.35）年;激素依赖型14例，激素抵抗型13例，频繁复发型7例。

观察组男19例，女15例;年龄19～75岁，平均（44.18±5.72）岁;病程3个月～6年，平均（1.55±0.32）年;激素依赖型15例，激素抵抗型12例，频繁复发型7例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较 治疗12个月后，观察组总有效率为88.24%，显著高于对照组的61.76%，差异有统计学意义（字2=5.020，P<0.05），见表1。

2.3 两组实验室辅助检查指标改善情况比较 两组治疗前BUN、Scr、UA、尿蛋白、血清白蛋白、AST、ALT、TG、TC比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组治疗12个月后Scr、UA、尿蛋白、AST、TG、TC均显著低于同组治疗前，对照组治疗12个月后尿蛋白、AST、ALT、TG、TC均显著低于同组治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗12个月后血清白蛋白均高于同组治疗前，观察组治疗12个月后尿蛋白、TG、TC均显著低于对照组治疗12个月后，血清白蛋白高于对照组治疗12个月后（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 观察组与对照组随访过程中，不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.637，P>0.05），见表3。

3 讨论

难治性肾病综合征患者主要临床症状包括不同程度的水肿、高脂血症、严重低白蛋白血症、大量蛋白尿等[9-10]，临床分型包括激素抵抗型、激素依赖型及频繁复发型等，临床治疗困难，易出现病情迁延不愈，最终进展为终末期肾脏疾病而威胁患者生命[11]。难治性肾病综合征发病机制复杂，多数学者认为与基因突变、脂代谢紊乱、凝血功能异常、激素、免疫抑制剂的应用等密切相关[12-14]。糖皮质激素为目前公认的一线治疗药物，但长期反复使用糖皮质激素可引起患者出现高血压、失眠、头痛、感觉异常、厌食、急性肾功能不全、血糖异常、继发严重感染等并发症[15]，影响了其在临床中应用。

文献[9]报道显示，机体细胞、体液免疫功能失调、细胞因子平衡紊乱，在难治性肾病综合征进展中有着重要的作用。免疫抑制剂可抑制与免疫反应有关的细胞增殖及生物学功能，降低抗体免疫反应。环磷酰胺为最常见的细胞毒性免疫抑制剂，对细胞增殖具有明显的抑制效果，可显著减少DNA合成，防止免疫母细胞进一步转化，但环磷酰胺无法直接对效应细胞起作用[16]，故起效时间较慢，用药过程中存在较重的不良反应，难以被患者所接受。他克莫司是从土壤真菌中提取的大环内酯类抗生素，具有极强的免疫抑制作用。可特异性的与钙调神经磷酸酶结合，抑制酶活性、T细胞激活、增殖，阻止已聚集的淋巴细胞对其他严重细胞的吸引，从而发挥免疫抑制作用[17]。叶琨等[8]采用他克莫司代替环孢素A为基础，治疗不同类型的慢性肾脏病，结果显示，他克莫司联合霉酚酸酯可显著改善慢性肾脏病患者肾功能。本研究中比较了他克莫司联合糖皮质激素与环磷酰胺联合糖皮质激素在难治性肾病综合征中的临床效果，结果显示，观察组治疗后总有效率达88.24%，显著高于对照组（P<0.05）。这与文献[18]报道结论一致，说明他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病的免疫抑制作用较环磷酰胺联合糖皮質激素治疗更强，这与他克莫司较环孢素的免疫抑制作用强50～100倍的结果类似。观察组治疗12个月后Scr、UA、尿蛋白、AST、TG、TC均较对照组有明显的改善（P<0.05），进一步说明观察组治疗方案优于对照组。

笔者观察治疗期间的不良反应发生情况，观察组中出现6例胃肠道不良反应，未经处理自行缓解，2例血糖增高经降糖药物治疗控制，对照组随访期间亦以胃肠反应为主，无严重不良反应发生，提示两组治疗方案治疗难治性肾病综合征均具有良好的安全性。

综上所述，他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征，临床效果显著，治疗后患者大量蛋白尿、严重低白蛋白血症、血脂改善明显，值得临床推广应用。

参考文献

[1]张书锋，刘翠华，刘钧菲，等.他克莫司联合保真汤加减治疗难治性肾病综合征的疗效探讨[J].重庆医学，2018，47（6）：810-813.

[2] Maeda R，Kawasaki Y，Ohara S，et al.Serum sickness with refractory nephrotic syndrome following treatment with rituximab[J].Cen Case Reports，2018，7（1）：69-72.

[3] Mcadoo S P，Pusey C D.Is there a role for TNFα blockade in ANCA-associated vasculitis and glomerulonephritis？[J].Nephrology Dialysis Transplantation，2017，32（suppl 1）：i80-i88.

[4] Kapoor K，Saha A，Kaur M，et al.Mycophenolate sodium for children with frequently relapsing or steroid dependent nephrotic syndrome[J].Indian Pediatrics，2017，54（10）：885-886.

[5]霍岩，吴敏，程刚.中药联合他克莫司对激素抵抗型肾病综合征的疗效观察[J].中国地方病防治杂志，2017，32（2）：228-229.

[6] Yin S，He T，Li Y，et al.Rituximab shows no effect on remission in patients with refractory nephrotic syndrome：A MOOSE-compliant meta-analysis[J].Medicine，2016，95（50）：e5320.

[7] Fallahzadeh M A，Dormanesh B，Fallahzadeh M K，et al.

Acetazolamide and Hydrochlorothiazide Followed by Furosemide Versus Furosemide and Hydrochlorothiazide Followed by Furosemide for the Treatment of Adults With Nephrotic Edema：A Randomized Trial[J].American Journal of Kidney Diseases，2017，69（3）：420-427.

[8]葉琨，王浩宇，徐珏，等.他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床评估[J].实用医学杂志，2013，29（9）：1500-1502.

[9]史添立，罗贞，焦石.强化免疫抑制方案治疗难治性肾病综合征的临床观察[J].中国药房，2017，28（23）：3237-3240.

[10] Sun L，Xu H，Shen Q，et al.Efficacy of rituximab therapy in children with refractory nephrotic syndrome：a prospective observational study in Shanghai[J].World Journal of Pediatrics，2014，10（1）：59-63.

[11] Moroni G，Ponticelli C.The multifaceted aspects of refractory lupus nephritis[J].Expert Review of Clinical Immunology，2015，11（2）：281-8.

[12]林叶，陈文，庄乙君，等.他克莫司胶囊联合吗替麦考酚酯胶囊治疗成人难治性肾病的临床疗效及安全性[J].中国临床药理学杂志，2018，34（1）：6-9.

[13] Fan L，Liu Q，Liao Y，et al.Tacrolimus is an alternative therapy option for the treatment of adult steroid-resistant nephrotic syndrome：a prospective，multicenter clinical trial[J].International Urology & Nephrology，2013，45（2）：459-468.

[14]黄颜颜，陆清竹，唐智.来氟米特联合中小剂量糖皮质激素治疗原发性难治性肾病综合征[J].中国医院药学杂志，2011，31（9）：759-761.

[15]刘瑶，景霞，孙芳，等.难治性肾病综合征患儿环孢素A血药浓度监测回顾性分析[J].中国新药杂志，2017，26（9）：1093-1096.

[16] Dong H S，Ko K I，Mi J L，et al.Membranous glomerulonephritis in a patient with myelodysplastic syndrome-refractory cytopenia with multilineage dysplasia[J].Kidney Research & Clinical Practice，2013，32（3）：134-137.

[17]尹颖，杨静玉，徐丽华.吗替麦考酚酯治疗老年难治性肾病综合征的疗效及安全性[J].中国老年学杂志，2015，35（20）：5891-5892.

[18] Ko K I，Lee M J，Doh F M，et al.Membranous glomerulonephritis in a patient with myelodysplastic syndrome-refractory cytopenia with multilineage dysplasia[J].Kidney Research and Clinical Practice，2013，32（3）：134-137.