硼替佐米致多发性骨髓瘤患者急性肺损伤1例并文献复习

郝 丹，孙志强

(南方医科大学深圳医院血液科，广东深圳 518000)

蛋白酶体抑制剂硼替佐米是临床上广泛用于治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的一类新药，使得该病疗效得到极大的提高，但由此带来的一些发生率低甚至罕见的不良反应，如急性肺损伤(acute lung injury，ALI)，由于其具有潜在的高致命性，病情进展迅速，病死率高，在临床引起广泛关注。本文通过对1例初诊MM患者应用硼替佐米后迅速出现严重肺损伤的处理，同时进行相关文献复习，探讨其发生时间、糖皮质激素用量及后续诊疗策略，旨在引起临床医生对硼替佐米所致不良反应的关注和警惕。

1 临床资料

患者，男，50岁，因“头晕、乏力进行性加重”于2017年12月19日就诊于当地医院。既往有吸烟史30余年，高血压病史5个月，无过敏史。血常规：白细胞(WBC)4.08×109/L，血红蛋白(Hb)55 g/L，血小板(PLT)93×109/L；血生化：总蛋白132.30 g/L，清蛋白23.00 g/L，总胆红素56.10 μmol/L，尿素11.71 mmol/L，肌酐265 μmol/L，钙 1.51 mmol/L。胸部数字化X线成像(DR)：双肺纹理增粗。心脏彩超：心脏射血分数(EF) 69%，主动脉瓣及肺动脉瓣口血流速度偏高，肺动脉压增高，左心室增大，左、右心房大小临界高值。CT显示：肝、胆、脾、胰横断位平扫未见明显异常,右肺中叶、双肺下叶炎症。左肺上叶下舌段、下叶少许肺大疱。腰椎磁共振成像(MRI)：多发腰骶椎改变，考虑MM并L4及S1椎体病理性骨折。2017-12-24骨穿：骨髓有核细胞增生活跃，成熟红细胞呈缗钱状排列，骨髓瘤细胞占62.20%。流式细胞分析：浆细胞约16.40%，其免疫表型为CD38(++)，CD138(+)部分，CD19(-)，CD56(+)，CD117(-)，CD200(-)，细胞内免疫球蛋白Lambda轻链限制性表达。血清免疫球蛋白及轻链定量：IgA 0.06 g/L，IgG 149.33 g/L，IgM 0.33 g/L，Kappa轻链(κ)0.57 g/L，Lambda轻链(λ) 10.61 g/L。尿游离轻链定量：κ 20.62 mg/L，λ 2 057 mg/L，κ/λ：0.01；荧光原位杂交(FISH)：IgH/成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)融合基因(+)； IgH基因重排(+)；CKS1B(1q21)基因(+)；未检测到p53(17p13.1)基因缺失，检测到cep17，p53基因数目异常；乙型肝炎病毒检查：HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)。确诊：(1)MM(IgG-λ型，D-S分期Ⅲb期，ISS分期Ⅲ期)；(2)乙型病毒性肝炎。综合分析评估后，无治疗禁忌证，按《中国MM诊治指南(2017版)》推荐，拟予PAD方案(硼替佐米1.30 mg/m2第1、4、8、11天，多柔比星40 mg第1天，地塞米松40 mg第1-4天、第9-12天)治疗。在2017年12月有30日第1次应用硼替佐米后患者出现咳嗽、胸闷、气喘，痰中带血丝，予地塞米松40 mg静脉滴注，患者不适症状未缓解。因出现前述症状，未用多柔比星。2017年12月31日出现咳血性痰，且血痰逐渐增多，以鲜血为主，胸闷、气喘、呼吸困难明显加重，停地塞米松，予以吸氧、止血、输血支持及亚胺培南西司他丁钠(1 g，每8小时1次)经验性抗感染治疗等。血气分析显示：pH 7.34，二氧化碳分压(PaCO2)26.40 mm Hg ，氧分压(PaO2) 52.00 mm Hg ，血氧饱和度(SaO2)84.00%；2018年1月2日胸部CT：双肺多发肺泡积血，见图1。痰培养：肺炎克雷伯菌亚种。但对症治疗后效果仍欠佳，急诊转本院。查体：体温36.9 ℃，脉搏105次/分，呼吸21次/分，血压133/74 mm Hg，浅表淋巴结未明显触及。全身皮肤黏膜无出血点及瘀斑等。双肺听诊闻及广泛湿啰音。心腹未见明显异常，双下肢无水肿。C反应蛋白(CRP)>160 mg/L；血常规：WBC 9.10×109/L，中性粒细胞绝对值(ANC)8.30×109/L，Hb 69 g/L，PLT 53×109/L；β2微球蛋白(β2-MG)15.47 mg/L。降钙素原(PCT)>100 ng/mL；血气分析：pH 7.417，PaCO227.80 mm Hg，PaO257.70 mm Hg，SaO270.10%；予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静脉滴注，并继续给予亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗，次日患者症状较前稍有缓解，未再咳血痰，偶有痰中带血丝。复查血气分析：pH 7.437，PaCO224.70 mm Hg，PaO267.20 mm Hg，SaO272.30%，甲泼尼龙琥珀酸钠(80 mg)应用7 d后逐渐减量至停用，连续痰培养未见阳性致病菌。病情逐渐趋于稳定，复查胸部CT提示双肺渗出逐渐吸收(图2)。目前已先后给予RCD方案(来那度胺+环磷酰胺+地塞米松)化疗两个周期，耐受良好。

图1 该患者2018年1月2日胸部CT

图2 治疗1个月复查胸部CT

2 讨 论

硼替佐米是目前MM一线治疗的主要药物之一，为一种可逆性的26S蛋白酶体抑制剂[1-2]，可以克服MM的不良预后。硼替佐米的常见不良反应有恶心、腹泻、食欲缺乏等胃肠道症状，以及周围神经病变和血小板减少等[3]。ALI是近年来受到关注的主要不良反应之一，其具有潜在的高致命性，往往进展迅速，病死率高。

硼替佐米所致ALI主要表现为急性呼吸窘迫综合征及弥散性肺泡出血两种形式，后者报道例数较少[4]。弥散性肺泡出血主要表现为咯血、贫血、弥散性肺部浸润影及急性呼吸衰竭[5]。本例患者用药后即出现咳嗽、胸闷及咳血痰，影像学证实为广泛肺泡出血，考虑硼替佐米所致ALI。

硼替佐米所致ALI的发生率及严重性，国内外均有少量报道。MIYAKOSHI等[6]报道了13例患者应用硼替佐米后，有4例出现严重的肺损伤，其中2例死亡，发生率为30.7%，病死率为15.4%。2011年MUKAI H等[7]回顾分析了3 556例使用硼替佐米治疗的患者资料，相关肺损伤的发病率为2.33%。2014年YOSHIZAWA等[8]分析了1 010例病例资料，在复发难治MM人群中，硼替佐米诱导的ALI的发生率约为4.5%，病死率为0.5%。2008年国内报道了2例复发MM患者接受硼替佐米联合地塞米松治疗过程中出现严重肺损伤病例[9]。侯建等[3]报道该院106例MM患者中5例(4.7%)出现与硼替佐米相关的严重肺损伤，予糖皮质激素等治疗均无效，最终死亡。关于硼替佐米致MM患者ALI的发生时间，目前报道不一致。有报道显示ALI多发生于反复应用硼替佐米后，首次应用后亦可发生[10-12]。程军等[13]总结国内外33例硼替佐米致肺损伤病例发现，肺损伤多发生在硼替佐米用药后14 d内，最长为用药后161 d，且发病早的患者病死率相对较高。本例患者ALI发生于用药数小时后，较为少见。

是否有基础肺部疾病更易发生ALI，程军等[13]在33例硼替佐米致肺损伤病例中，有25例患者无基础肺部疾病。本文患者为中年男性，既往仅有吸烟史，无明确的肺部基础疾病，用药前无发热及咳嗽、咳痰，因而支持药物所致ALI的诊断。药物所致ALI的处理，需及时停药并给予激素治疗，一般多采用大剂量激素[14]。本例患者予以甲强龙 80 mg治疗后，肺出血及呼吸困难症状缓解相对迅速，治疗有效。该病例提示采用偏小剂量激素亦能取得良好疗效，避免大剂量激素可能所致的不良反应，可为日后进一步探讨及研究激素用量提供依据。

多年来硼替佐米致ALI发病机制尚不明确，多数学者认为核因子κB(NF-κB)参与其中[15]。NF-κB在骨髓瘤细胞的存活、增殖和耐药过程中发挥重要作用，硼替佐米停药会激活NF-κB系统，促使多种炎性因子表达增加，从而造成肺损伤[16-17]。但硼替佐米停药到激活炎性因子的时间不能确定，因此无法解释ALI发生时间跨度大的原因。对于硼替佐米致ALI有待更深入的机制研究。

总之，在应用硼替佐米治疗前应全面评估患者有无治疗禁忌证，尤其需注意有无肺部基础疾病，严密观察临床症状，如有无发热、胸闷、憋喘及呼吸困难等。及时的病原学检查也很有必要，在无法获得病原学支持下，同时考虑药物相关肺损伤时，应尽早给予糖皮质激素联合抗感染治疗，必要时予呼吸支持，争取迅速缓解症状，挽救患者生命。