阿帕替尼联合一线化疗药物治疗驱动基因阴性晚期非鳞非小细胞肺癌临床观察(附3例报告)

梁雪峰，王文辉，安玉姬，何伟娜，宋鹏远，庞敏，盛立军，张卫华

(山东省医学科学院附属医院，济南250031)

肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威胁人类生命健康，其发病率和死亡率占所有恶性肿瘤的18.74%和25.24%，并且在持续升高[1]。作为肺癌的最主要类型，非小细胞肺癌(NSCLC)可分为鳞癌(鳞状细胞癌)和非鳞癌(腺癌、大细胞癌)，其中非鳞NSCLC占NSCLC的2/3。肿瘤驱动基因可以促进肿瘤的发生发展，目前发现的肺癌领域最主要的驱动基因有EGFR、EML4-ALK及ROS1。研究[2]发现，驱动基因阴性非鳞NSCLC患者的治疗手段非常有限，含铂两药(顺铂/卡铂)化疗是其一线治疗方案，但难以突破中位总生存期7～10个月的瓶颈。在一线化疗药物的基础上联合抗血管生成药物突破了化疗生存期短的瓶颈，提高了化疗疗效，抗血管生成药物联合一线化疗药物治疗已成为晚期非鳞NSCLC患者的治疗选择之一。随着抗血管生成药物治疗研究的深入，更多的抗血管生成药物也应用于临床。研究[3]显示，阿帕替尼是一种新型小分子抗血管生成药物，在多种实体瘤中显效明显。但阿帕替尼联合一线化疗药物治疗驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC国内外鲜有报道。我们选取3例驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC患者，给予阿帕替尼联合一线化疗药物治疗，并进行了临床观察。现将结果报告如下。

1 资料分析

3例患者均为男性，经影像学检查及病理组织学确诊为局部晚期或转移性(ⅢB～Ⅳ期)肺腺癌。3例患者身体状态评分均≥80分，具有影像学评价的可测量客观病灶，无侵入局部大血管的中心型肿瘤，血常规、肝肾功能等化验结果正常。3例患者均采用阿帕替尼联合一线化疗药物(培美曲塞+铂类方案)治疗，其中阿帕替尼500 mg/d，餐后30 min口服1次，直至出现疾病进展(PD)或不可耐受的不良反应；培美曲塞治疗第1天500 mg/m2静脉滴注；顺铂治疗第1～3天75 mg/m2静脉滴注或卡铂治疗第1天AUC5；每21天为1个治疗周期。每1个周期进行安全性评价，每2个周期进行疗效评价。

例1，男，50岁，2018年6月以咳嗽、咳痰、胸痛为首发症状入院，影像学检查可见左肺上叶占位性病变，合并纵膈淋巴结肿大，行CT引导下肺肿物穿刺活检术，病理免疫组化结果显示：CK7(+)、TTF-1(+)、NapsinA(散在+)、CK5/6(灶状+)、P40(-)、Syn(-)、Ki67(20%～30%阳性)。基因检测结果显示，驱动基因EGFR、ALK、ROS1未发现融合突变。骨ECT检查可见肋骨多发转移。诊断为左肺腺癌Ⅳ期(纵隔淋巴结转移、骨转移)。一线给予阿帕替尼联合培美曲塞+顺铂方案治疗，治疗6周期后疗效评价为部分缓解(PR)。治疗过程中的主要不良反应为骨髓抑制Ⅲ级、胃肠道反应Ⅱ级、手足反应Ⅲ级、高血压Ⅲ级、蛋白尿Ⅱ级。治疗6周期后调整治疗方案为阿帕替尼(250 mg/d)联合培美曲塞维持治疗，目前随访中。

例2，男，74岁，2018年6月以胸闷、气短为首发症状入院，CT检查结果提示左肺周围型肺癌合并肺内转移、纵膈淋巴结转移、右胸膜转移。患者接受CT引导下肺肿物穿刺活检术，病理检查结果显示为低分化腺癌。进一步基因检测提示，驱动基因EGFR、ALK、ROS1未发现融合突变。诊断为驱动基因阴性非鳞NSCLC。一线给予阿帕替尼联合培美曲塞+卡铂方案治疗，治疗4周期后复查CT显示左肺病灶退缩明显，病灶内出现偏心厚壁空洞(治疗前后胸部CT检查结果见图1)；患者咳嗽症状明显缓解，无出血征象；疗效评价为PR。治疗过程中主要不良反应为胃肠道反应Ⅱ级、骨髓抑制Ⅲ级、手足反应Ⅱ级、高血压Ⅱ级、蛋白尿Ⅲ级。目前培美曲塞维持治疗中，未出现PD。

注：A、B为治疗前，C、D为治疗4个周期后。

图11例非鳞NSCLC患者(例2)阿帕替尼联合培美曲塞+卡铂方案治疗前后胸部CT检查结果

例3，男，60岁，2018年8月以胸闷、咳嗽、声嘶为首发症状入院，CT检查发现左肺下叶占位性病变合并纵膈淋巴结肿大，行CT引导下肺肿物穿刺活检术，病理示低分化腺癌，免疫组化检查结果显示：CK7(-)、TTF-1(+)、NapsinA(+)、CK5/6(-)、P40(-)、Syn(-)、Ki67(30%～40%阳性)。进一步完善PET/CT检查提示L3～L5椎体转移，未见其他部位高代谢病灶。基因检测结果显示，驱动基因EGFR、ALK、ROS1未发现融合突变。诊断为驱动基因阴性肺腺癌。一线给予阿帕替尼联合培美曲塞+顺铂方案治疗，治疗4个周期后复查CT显示右肺下叶病灶较前明显缩小(治疗前后胸部CT检查结果见图2)，疗效评价为PR。治疗过程中主要不良反应为胃肠道反应Ⅰ级、骨髓抑制Ⅱ级、手足反应Ⅰ级、高血压Ⅱ级、蛋白尿Ⅱ级。目前阿帕替尼(250 mg/d)联合培美曲塞维持治疗中。

2 讨论

早在1971年，Folkman就提出了恶性肿瘤的生长和转移依赖于新生血管生成的观点，并开创了血管靶向治疗研究的先河。血管生成是肿瘤生长和转移的关键因素，肿瘤组织需要依赖新生血管提供的氧气和营养物质来满足其生长转移的需要，包括NSCLC在内的大多数恶性肿瘤均发现血管内皮生长因子(VEGF)的过表达。VEGF和血管内皮生长因子受体(VEGFR)介导的信号传导通路在调控肿瘤血管生成过程中起重要作用，是分子靶向治疗的重要靶点。目前针对VEGF的靶向药主要包括抗VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗、抗VEGFR单克隆抗体雷莫芦单抗以及针对VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼。Zhou等[4]开展的临床研究发现，亚裔晚期非鳞NSCLC患者使用贝伐珠单抗比高加索人群获益更高。研究[5]发现，VEGFR-2的表达被认为与肿瘤血管生成关系最为密切。甲磺酸阿帕替尼片是我国自主研发的口服小分子抗血管生成抑制新药，高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤新生血管生成。已有Ⅲ期临床研究[6]证实，阿帕替尼可以显著延长二线治疗失败后晚期胃癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。原国家食品药品监督管理总局已经批准阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线或三线以上治疗。近年来，除了在胃癌领域，阿帕替尼在肺癌治疗领域也硕果累累。Wu等[7]的研究发现，阿帕替尼对于多线治疗失败的NSCLC的疗效和安全性较好。Zhang等[8]的肺癌Ⅱ期临床研究表明，阿帕替尼可显著延长晚期非鳞NSCLC患者的中位PFS。Zui等[9]的一项回顾性研究发现，对于晚期非鳞NSCLC患者，在化疗或者其他靶向治疗失败后，阿帕替尼同样能显示出很好的疗效及安全性。体外研究[10]同样发现，阿帕替尼可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移。根据既往的临床研究可以看出，阿帕替尼多数是用于肺癌二线或二线以后的治疗，阿帕替尼一线治疗临床数据较少。

注：A、B为治疗前，C、D为治疗4个周期后。

图21例非鳞NSCLC患者(例3)阿帕替尼联合培美曲塞+顺铂方案治疗前后胸部CT检查结果

贝伐珠单抗联合一线化疗药物治疗非鳞NSCLC的2个临床研究项目ECOG4599、AVAIL均表明，相比单纯化疗，贝伐珠单抗联合一线化疗药物治疗可显著提高患者的PFS和缓解率。对于驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，阿帕替尼联合一线化疗药物治疗能否获益，尚无临床研究数据。本研究入组的3例患者均为驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，1例患者完成6个周期的治疗，2例患者完成4个周期的治疗，疗效评价均为PR，提示阿帕替尼联合一线化疗药物治疗驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者具有很好的短期疗效，

在阿帕替尼的抗血管生成治疗影响下，肿瘤空洞形成时有发生，是肿瘤抗血管生成治疗后独特影像学表现。以往的临床研究[11]中也出现了这一情况，部分患者出现肿瘤空洞现象。同样，在接受贝伐珠单抗治疗的患者中也有肿瘤空洞的临床报道。Nishino等[12]发现，在接受贝伐珠单抗治疗后，有19%的NSCLC患者出现了肿瘤空洞。然而肿瘤空洞的形成是否和肿瘤的预后存在相关性，还需要临床实验进一步证实。我们认为，形成肿瘤空洞的原因可能与肿瘤病灶中心处在抗血管生成药物影响下血供降低、肿瘤细胞缺血坏死有关。本研究3例患者中，有1例在治疗期间出现肺部空洞样改变，但是该患者未出现咯血等症状，也反映了阿帕替尼的安全性较高。在一项Ⅲ期临床研究[6]中，推荐阿帕替尼(850 mg/d)治疗转移性胃癌，但因不良事件发生率高而导致剂量调整甚至停药的情况很常见。转移性乳腺癌患者在Ⅱa期临床研究[13]中接受了阿帕替尼(750 mg/d)的治疗，也发生了严重的不良反应和与药物相关的死亡事件。而低剂量的阿帕替尼(500 mg/d)在随后的Ⅱb期临床实验[13]中证实其安全性较好。因此，本研究所有入组患者均接受口服低剂量阿帕替尼(500 mg/d)。阿帕替尼最常见的不良反应是高血压、蛋白尿和手足综合征。在本研究中，高血压、手足综合征及蛋白尿这些不良反应都得到了很好的管理。

在ECOG4599的研究中，老年患者并没有从贝伐珠单抗联合一线化疗药物治疗中获益。本研究中，3例患者中有2例为老年患者，其中1例年龄>70岁，能否从阿帕替尼联合一线化疗药物治疗中获益，需要随着该项研究入组患者的增多和随访时间的延长才能进一步明确。

综上所述，阿帕替尼联合一线化疗药物治疗在NSCLC中确实显示出了有效的近期治疗作用和安全性，尤其是在没有驱动基因突变的晚期肺腺癌中，长期疗效和安全性如何，还需要进一步扩大样本量和长期随访来观察。