富马酸替诺福韦酯与恩替卡韦改善乙型肝炎终点事件和远期疗效的Meta分析

周荃，彭忠田，刘鑫阔

根据世界卫生组织(WHO)的数据，全世界约有20亿人感染过HBV[1]，世界上患有肝细胞癌(HCC)的患者中，由HBV感染所导致的HCC人数占全部HCC患者的45%，而在中国HCC患者中，由HBV感染所导致的HCC人数占80%[2]。慢性乙型肝炎作为全球主要的健康问题，已对全世界人民健康造成重要威胁[3]，因此，探讨抗HBV方案一直是我国治疗慢性乙型肝炎的热点。

目前，口服类抗HBV药物主要是核苷(酸)类似物(NAs)，广泛应用的有拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)、阿德福韦酯(ADV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)等[4]。根据2015年中国“慢性乙型肝炎防治指南”，ETV和TDF作为开始治疗的优先推荐[5]。但二者对于改善终点事件和远期疗效的差异尚不明确，因此本文通过收集临床队列研究(cohort study)数据进行Meta分析，进一步评估二者在HCC发病率、肝脏相关病死率或肝移植率、肝功能失代偿率、病毒学应答率、e抗原阴转率、ALT复常率、食管胃底静脉曲张破裂出血率方面的差异，以便为日后的临床工作提供更多的科学依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 选择标准 纳入标准：(1)CHB患者，性别、年龄、国籍、种族不限，无论初治或经治；(2)国内外公开发表的临床队列研究；(3)试验组为TDF(245 mg/d或300 mg/d),对照组为ETV(0.5 mg/d)，均为单药治疗；(4)语言限定为中文和英文。排除标准：(1)研究对象同时合并HCV、HDV、HIV感染；(2)其他原因造成HCC者(酒精性、脂肪性、药物性、胆汁淤积性、自身免疫性、遗传代谢性等)；(3)中途停药、依从性差者；(4)联合用药者；(5)重复报道；(6)试验在进行中，结果未公布；(7)数据提取不全。

1.2 文献检索策略 通过计算机检索数据库，包括中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library，辅以手工检索。检索时间为数据库建立起至2019年5月，按纳入与排除标准筛选符合研究要求的临床队列研究。以“慢性乙型肝炎、富马酸替诺福韦酯、恩替卡韦、肝细胞癌”等中文检索词，“chronic hepatitis B、tenofovir、entecavir、hepatocellular carcinoma”等英文检索词检索相应数据库。

1.3 文献筛选和资料提取 文献检索和筛选由2名评价员根据纳入和排除标准独立进行，如遇到分歧协商解决，观点不一致时由第3名评价员统一意见。基本信息包括：文献发表时间、作者、样本量等；干预措施包括试验组措施、对照组措施、随访时间；结局指标包括HCC发病率、肝脏相关病死率或肝移植率、肝功能失代偿率、病毒学应答率、e抗原阴转率、ALT复常率、食管胃底静脉曲张破裂出血率。

1.4 文献质量评价 由2名评价员阅读各篇文献，独立进行数据提取和方法学质量评价并核对，意见不统一时由第3名评价员统一意见。偏倚风险评估采用NOS评价标准。

1.5 统计学方法 使用RevMan 5.3软件对被纳入定量分析的文献进行分析。采用卡方检验和I2检验评估各项研究之间的异质性，当P>0.10 且I2﹤50%时，说明各项研究之间异质性较小，采用固定效应模型进行数据合并分析；否则使用随机效应模型[6]。敏感性分析方法采取依次去除单个研究，重新合并效应量，再判断结果的可靠程度。本研究均为生存资料数据，分类变量采用Peto法比值比(Peto odds ratio,PetoOR),区间采用95%可信区间(confidence interval,CI),最后绘制相应图形。

2 结 果

2.1 文献检索结果及质量评价 共检索到文献132篇，去除重复文献、排除不符合本研究要求的文献后进行全文浏览与筛选，最终纳入文献10篇[7-16]，总计57 003例患者。纳入文献基本情况及质量评价见表1。

2.2 HCC发病率比较 HCC发病率比较共纳入9项独立研究，异质性分析提示I2=54%，P=0.03，异质性较大，通过敏感性分析发现异质性来源于文献[15]。去除该文献后异质性分析提示I2=37%，P=0.13，异质性较小，采用固定效应模型合并效应量。结果显示PetoOR=2.49，95%CI1.57～3.95，合并效应量的检验P<0.01，说明TDF治疗后的HCC风险低于ETV治疗，见图1。

2.3 肝脏相关病死率或肝移植率比较 肝脏相关病死率或肝移植率比较共纳入4个独立研究，异质性分析提示I2=52%，P=0.10，异质性较大，通过敏感性分析发现，异质性来源于文献[15]。去除该文献后异质性分析提示I2=0%，P=0.72，无异质性，采用固定效应模型合并效应量。结果显示PetoOR=2.28，95%CI1.00～5.17，合并效应量的检验P=0.05，说明TDF与ETV在降低肝脏相关病死率或肝移植率方面差异无统计学意义，见图2。

2.4 肝功能失代偿率比较 肝功能失代偿率比较共纳入2个独立研究，异质性分析提示I2=0%，P=0.98，无异质性，采用固定效应模型合并效应量。结果显示PetoOR=7.45，95%CI1.29～42.99，合并效应量的检验P=0.02，说明TDF与ETV相比更能降低肝功能失代偿率，见图3。

2.5 病毒学应答率比较 病毒学应答率共纳入7个独立研究，异质性分析提示I2=47%，P=0.08，异质性较小，采用固定效应模型合并效应量。结果显示PetoOR=1.40，95%CI1.24～1.58，合并效应量的检验P<0.001，说明TDF与ETV相比病毒学应答率更高，见图4。

2.6 e抗原阴转率比较 e抗原阴转率比较共纳入4个独立研究，异质性分析提示I2=0%，P=0.40，无异质性，采用固定效应模型合并效应量。结果显示PetoOR=1.20，95%CI0.93～1.55，合并效应量的检验P=0.15，说明TDF与ETV在e抗原阴转率方面差异无统计学意义，见图5。

表1 各纳入研究的基本情况

注：1.HCC发病率；2.肝脏相关病死率或肝移植率；3.肝功能失代偿率；4.病毒学应答率；5.e抗原阴转率；6.ALT复常率；7.食管胃底静脉曲张破裂出血率

图1 HCC发病率比较

图2 肝脏相关病死率或肝移植率比较

图3 肝功能失代偿率比较

2.7 ALT复常率比较 ALT复常率比较共纳入3个独立研究，异质性分析提示I2=55%，P=0.11，异质性较大，通过敏感性分析发现，异质性来源于文献[8]，去除该文献后异质性分析提示I2=0%，P=0.61，无异质性，采用固定效应模型合并效应量。结果显示PetoOR=1.74，95%CI1.33～2.29，合并效应量的检验P<0.01，说明TDF与ETV相比ALT复常率更高，见图6。

2.8 食管胃底静脉曲张破裂出血率比较 食管胃底静脉曲张破裂出血率比较共纳入2个独立研究，异质性分析提示I2=0%，P=0.73，无异质性，采用固定效应模型合并效应量。结果显示PetoOR=1.83，95%CI0.51～6.58，合并效应量的检验P=0.36，说明TDF与ETV在食管胃底静脉曲张破裂出血率方面差异无统计学意义，见图7。

2.9 发表偏倚分析 以HCC发病率做漏斗图分析，漏斗图显示趋势大致对称，可以认为存在发表偏倚的可能性较小，结论可靠，见图8。

3 讨 论

CHB抗病毒治疗的总体目标是延缓和减少HCC及其相关并发症的发生[17]。TDF和ETV是目前治疗HBV的一线用药，该推荐意见基于已发表的大量临床研究。但目前为止关注不同抗乙肝病毒药物在改善终点事件和长期疗效的研究尚不多，本研究旨在分析TDF和ETV在HCC及相关并发症发病率和远期疗效的差异。

图4 病毒学应答率比较

图5 e抗原阴转率比较

图6 ALT复常率比较

图7 食管胃底静脉曲张破裂出血率比较

图8 HCC发病率漏斗图

对纳入文献按照NOS条目进行偏倚风险评估，若得分≥6分则为高质量，本研究纳入的文献均≥6分。根据纳入标准，进入此次研究分析的文献均为队列研究，有固定的档案记录，资料可靠，不存在回忆偏倚。当异质性较大时通过敏感性分析筛除异质性大的文献，不纳入最终合并。本研究的数据为生存资料，采用PetoOR作为效应值，是传统方法(Mantel-Haenszel)的改进，对于小概率事件结局的结果进行汇总时更有效且偏倚更小。与既往研究比较，本研究进行的分析随访时间更长，更加专注到改善终点事件方面，所以本研究有一定优势存在。

此外，本研究仍然有一定的局限性。首先，肝功能失代偿率、ALT复常率和食管胃底静脉曲张破裂出血率文献样本量较少，最终纳入的定量分析数据不多，可能需要国内外更多大样本研究证实结论。其次，由于文献中提供的数据有限，本研究没有纳入骨骼、肾脏方面的潜在风险作定量分析。

关于TDF与ETV在降低HCC发病率方面的差异，当前提出的一种解释是核苷酸类似物可诱导干扰素-λ3(IFN-λ3)的表达，而核苷类似物无此作用[18]。IFN-λ直接抑制HBV的复制并诱导干扰素刺激基因(ISGs)的产生，从而减少乙肝表面抗原的产生。这有助于抑制病毒mRNA的翻译，以及抑制RNA的降解和细胞系中的合成。

虽然此次研究没有纳入骨骼、肾脏方面的数据，但有报道称长期使用TDF会造成一定的不良反应[19-21]，因此需要注意合理用药。而2017年欧洲肝病研究协会(ESAL)乙肝临床实践指南中提到了TDF的前体药物“替诺福韦艾拉酚胺(TAF)”在骨骼、肾脏方面更为安全[22]，但依然需要长期大量的真实世界数据支持。

HBV的大量复制是HCC的促进因素，对于有抗病毒治疗指征的患者来说尽早选择有效、合适的抗病毒药物有利于减少肝硬化、肝细胞癌的发生。综上，对于CHB患者来说，在合理用药的基础上长期服用TDF更能降低HCC发病率、肝功能失代偿率，且病毒学应答率、ALT复常率更高，值得临床推广以及应用。

利益冲突：无

作者贡献声明

周荃：选题、实施研究方法及过程、分析研究数据、撰写论文；彭忠田：提出研究思路、论文修改及终审；刘鑫阔：设计研究方法、论文审核