胰岛素及二甲双胍联合乌梅汤对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响

陆翠荣，董得刚，戴生喜，赵园园，沈剑

2型糖尿病是内分泌代谢紊乱性疾病，胰岛素抵抗被认为是该病的始动因素，贯穿整个病程，且可造成脂代谢紊乱等。另有资料显示，该病的发展与胰岛β细胞功能减弱密切相关[1]。因此，改善胰岛素抵抗、提高胰岛功能成为2型糖尿病的治疗切入点。目前，西医常采用西格列汀、二甲双胍、胰岛素等药物治疗该病，但心血管风险、胃肠道反应等限制了其应用。而现代药理学研究表明中药汤剂对胰岛素抵抗具有改善作用[2]。乌梅汤出自《奇效良方》，主治五心烦躁、津液不通、口干烦渴。有关研究表明，黄芪乌梅汤治疗2型糖尿病可提高单纯西医治疗效果[3]。本研究则根据该病病症，探讨胰岛素、二甲双胍联合乌梅汤加减治疗2型糖尿病的效果及对胰岛素抵抗的影响，以期为临床治疗提供参考，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2019年3月江苏省宿迁市中西医结合医院内科诊治的2型糖尿病患者60例。全部患者参照《中国2型糖尿病防治指南》[4]中相关诊断标准确诊。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[5]中气阴两虚诊断标准，主症：倦怠乏力，口咽干燥；次症：烦渴喜饮，气短懒言，消谷善饥，五心烦热，失眠多梦，心悸怔仲；舌脉：舌红少津，苔薄，脉细数或细弦。满足主症及2项以上次症，结合舌脉即可诊断。60例患者按照随机数字表法分为2组，各30例。研究组男17例，女13例，年龄40～74(51.29±7.46)岁；体质量指数(BMI)20～28(24.87±4.36)kg/m2；病程3～32(13.63±1.37)个月。对照组男16例，女14例，年龄41～75(50.96±7.38)岁；BMI 21～29 (24.69±4.31)kg/m2；病程4～34(13.26±1.32)个月。2组患者性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，全部患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：(1)符合上述2型糖尿病中医、西医诊断；(2)年龄40～75岁；(3)同意参与本研究，且依从性良好。排除标准：(1)严重心脑血管疾病和肝肾功能障碍；(2)血液系统疾病；(3)合并恶性肿瘤；(4)精神疾病；(5)妊娠、哺乳期妇女；(6)近1月内有急性代谢紊乱；(7)近1个月服用糖皮质激素等影响研究结果的药物；(8)合并自身免疫性疾病、其他内分泌疾病；(9)伴严重糖尿病并发症(糖尿病足、视网膜病变等)；(10)对本研究药物禁忌。

1.3 治疗方法 全部患者均在专业医师指导下进行运动疗法、饮食控制等基础干预。对照组给予胰岛素和二甲双胍治疗：重组甘精胰岛素注射液(甘李药业股份有限公司生产)皮下注射，起始剂量0.2U·kg-1·d-1，1次/d。二甲双胍缓释片(中美上海施贵宝制药有限公司生产)口服，起始剂量0.5 g/次，1次/d。根据血糖值变化调整剂量至血糖控制满意。研究组在对照组基础上加以乌梅汤加减治疗，组方：乌梅15 g，连翘15 g，苍术15 g，黄连15 g，黄芩15 g，白芍15 g，玄参10 g，鬼箭羽15 g，细辛3 g，太子参15 g，知母10 g，山萸肉20 g，干姜6 g，生山楂15 g。每日1剂，水煎400 ml，分早晚2次温服(200 ml/次)。2组均连续治疗8周。

1.4 观察指标与方法 (1)糖代谢因子水平及胰岛功能：治疗前后分别采集清晨空腹肘静脉血3 ml，测定空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)水平(罗氏公司Modular DP全自动生化分析仪)，并采用爱科来HA-8160型全自动糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)水平。另采集餐后2 h静脉血2 ml，测定餐后2 h血糖(2hPG)水平。(2)计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)：HOMA-IR=(FPG×FINS)/22.5；HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)[6]。

1.5 疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]标准拟定，中医症候积分按“无、轻度、中度、重度”对2项主症(分别0、2、4、6分)、6项次症(分别0、1、2、3分)进行计分，舌脉不计分。显效：症状、体征显著改善，证候积分降低≥70%；有效：症状、体征有好转，30%≤证候积分降低<70%；无效：症状、体征无改变，证候积分降低<30%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组中医证候疗效比较 治疗8周后，研究组治疗总有效率为96.67%，显著高于对照组的76.67%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者中医证候疗效比较 [例(%)]

2.2 2组中医症候积分比较 治疗前，2组患者中医症候积分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组积分均较治疗前显著降低，且研究组积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者中医症候积分变化比较分)

2.3 2组患者糖代谢因子水平比较 治疗前，2组患者糖代谢因子水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组FPG、2hPG、HbA1c水平均较治疗前降低，且研究组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表3。

2.4 2组患者治疗前后胰岛功能比较 治疗前，2组患者胰岛功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者HOMA-IR均降低、HOMA-β均提高，且研究组HOMA-IR低于对照组、HOMA-β高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后胰岛功能指标变化比较

3 讨 论

2型糖尿病类属中医“消渴”“消瘅”等范畴。中医认为，该病病因有体虚、禀赋不足、情志失调、饮食失节等，但常见为摄入过量肥甘厚腻，滋生内热，耗气伤阴，致脾失健运、气虚无力、湿浊内蕴，而郁热化燥，胃热伤津，亦加剧气阴两虚，消渴遂生[7-8]。《医贯·消渴论》也道：“脾胃既虚，则不能敷布津液故渴”。因此，治疗应以健脾和胃、益气养阴为原则。本研究对2型糖尿病患者予以乌梅汤加减治疗，其中乌梅生津，配伍山楂和白芍行气、健脾胃、补体虚；连翘散结，配伍黄芩、黄连可强清热燥湿之功；苍术燥湿健脾；玄参滋阴、清热凉血；鬼箭羽归肝、脾经，行血通经；细辛温肺化饮；知母滋阴润燥、清热泻火，配伍山萸肉滋肾阴、固下焦；太子参生津养肺，配伍干姜益气健脾。全方共奏健脾和胃、益气养阴之功。现代药理研究表明，知母皂苷可通过提高外周组织对胰岛素的敏感度达到降糖目的；太子参、苍术、细辛、山萸肉等可降糖、降脂并缓解胰岛素抵抗；鬼箭羽可改善受损的胰岛β细胞；黄芩苷可提高抗氧化酶基因表达，抑制高血糖介导的氧化应激，保护机体微循环[9-11]；乌梅中富含的有机酸可经三羧酸循环机制调节血糖；黄连碱可促肝糖原合成及葡萄糖转运，调节糖代谢[12-14]。

二甲双胍可抑制肝糖原异生，减少葡萄糖在肠道吸收，增加外周组织对葡萄糖的摄取与利用，进而降低血糖，调节胰岛素敏感性，缓解胰岛素抵抗，并可纠正机体脂代谢异常[15]。甘精胰岛素在中性pH液中溶解度低，注射后由于酸性溶液被中和形成的微细沉积物可维持释放胰岛素，长时间、平稳地调节机体糖代谢[16-17]。本研究结果显示，治疗后，研究组中医症候积分、HOMA-IR及FPG、2hPG、HbA1c水平低于治疗前和对照组，HOMA-β高于治疗前和对照组，且研究组治疗总有效率(96.67%)高于对照组(76.67%)，差异均有统计学意义。提示胰岛素、二甲双胍联合乌梅汤加减治疗2型糖尿病可显著缓解中医症状及胰岛素抵抗，改善糖代谢及胰岛功能，并提高临床疗效。分析其原因，中医基于整体观念全面调节机体微循环及脏腑功能，为疾病治疗提供了良好基础；乌梅汤加减组方中各中药的协同作用可强化对胰岛素抵抗的改善作用，提高胰岛β细胞功能，达到胰岛素双向调节效果[18]；与西药联用可增强降糖力度，减少不良反应及对效果的影响[19]。中西药物功能互补，标本兼顾，因而对疗效提高大有裨益。

表3 2组患者治疗前后糖代谢因子水平变化比较

综上所述，胰岛素、二甲双胍联合乌梅汤加减可提高2型糖尿病治疗效果，颇具临床应用价值；但鉴于本研究样本量限制、观察时间不长，今后还有待进一步行大样本、长期随访的临床研究来证实。

利益冲突：无

作者贡献声明

陆翠荣：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；董得刚：设计研究思路，分析试验数据，论文审核；戴生喜：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改；赵园园、沈剑：课题设计，统计学分析，论文撰写