NOG基因突变致近端指间关节融合综合征家系报道1例及文献复习

张朕杰，马明圣，张梦奇，袁裕衡，吴戊辰，邱正庆

骨骼和关节发育异常是常见的先天性畸形之一。骨形成蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)在骨骼系统发育形成骨及关节的过程中发挥着重要作用。位于17q22染色体上的NOG基因(OMIM 602991)突变可导致多个常染色体显性遗传病。NOG基因编码的noggin蛋白可干扰骨形成蛋白与其受体结合，从而影响骨骼、关节发育。表现为骨骼发育异常、传导性耳聋[1]。骨骼发育异常包括近端指间关节融合综合征1A型(OMIM 185800)，多发性骨性连接综合征1型(OMIM 186500)，跗骨、腕骨融合综合征(OMIM 186570)，短指症B2型(OMIM 611377)，镫骨僵硬伴宽拇指、脚趾(OMIM 184460)[2]。其中近端指间关节融合综合征1A型(proximal symphalangism syndrome 1A，SYM1A)主要表现为近端指间关节僵硬，近节指骨变长，中节指骨变短，关节腔狭窄，可伴有听骨链小关节完全融合所致的传导性耳聋。少数伴有颈椎融合、掌骨缩短、特殊面容、远端指间关节融合[3]。其功能障碍主要表现在近端指间关节不能屈伸[4]。本文通过NOG基因分析确诊国内首例近端指间关节融合综合征家系1例，以提高对此罕见病的认识。

1 临床资料

先证者，男，36岁，近端指间关节不能屈曲。查体：长脸，前额饱满，发际高，头发稀少，眼裂窄，眼距稍窄，口鼻正常。双手近端指骨长，中指骨短，远指骨正常。近端指间关节屈曲不能，余各关节正常(图1)。双膝下胫骨突出。对其家系成员和家属进行调查，先证者父亲，60岁，右小指屈曲不能，前额饱满。先证者弟弟，29岁，双小指屈曲不能。先证者女儿，12岁，双手近端指间关节屈曲不能。家系图见图2。

A.手背面 B.手掌面

图1先证者双手照片

辅助检查：(1)先证者双手正位X线片，双手第2～5中节指骨稍短，近节指骨与中节指骨关节间隙消失，骨性融合，具有连续的骨小梁，相当于指间关节处膨大，骨质密度减低(图3)。右膝关节正侧位X线片，右膝关节胫骨前结节骨骺与胫骨部分融合(图4)。(2)听性脑干反应正常。听力检查未见异常。

经医院伦理委员会审核，患者及家属知情同意并签署知情同意书情况下，抽取先证者及其父亲、母亲、弟弟、妻子、女儿静脉血各2 ml，提取基因组DNA，于北京范德瑞尔遗传检测中心行NOG基因测序分析。NOG基因扩增产物直接测序(NM_005450.4)，结果发现一个已知致病错义突变：c.110C>G，p.P37R。家系中携带此突变的人员：先证者及其父亲、弟弟、女儿(图5)。

图3 先证者双手正位X线表现图4 先证者膝关节正侧位X线表现

2 讨 论

SYM1A是一种罕见的常染色体显性遗传病。其多种多样的临床表现给家系致病基因的研究带来一定的困难。第一例家系1916年由Cushing报道，受累个体表现为指关节融合导致的手指僵直，无法握拳，听力缺失[5]。1965年又对此家系进行了补充报道，除了手部骨融合外，距舟关节及跟骰关节融合，导致行走鸭步。1995年Polvmempoulos等[6]通过对此家系进行基因连锁分析，将基因突变定位于17q21～22染色体，D17S579～D17S795。随后，通过对此家系及其他5个指关节融合家系的研究发现该病为NOG基因突变所致[7]。

NOG基因仅由一个外显子组成，编码多肽链noggin[8]。据统计，目前已发现近40种NOG基因的突变类型[9]，大部分为错义突变，主要突变位于进化保守区内，由于此区为功能临界区，表明此区域与NOG蛋白存在功能相关性。NOG基因的产物noggin是一种分泌蛋白，由232个氨基酸残基组成，能够促进软骨、关节的形成，以及神经管的生长[10]。有研究将小鼠的NOG基因敲除，表现出严重的骨骼系统发育异常，即四肢关节融合[11]。

A.先证者 B.先证者父亲 C.先证者母亲

D.先证者弟弟 E.先证者女儿 F.先证者妻子

图5先证者及其家属NOG基因测序分析结果

Pang等[12]在一个SYM1A家系中发现了NOG的一个错义突变p.W150C，通过Western-blot分析，发现p.W150C突变干扰NOG形成二聚体，其二聚体/单体比率较野生型NOG基因显著降低。带有p.W150C杂合突变的患者仅拥有正常人noggin含量的一半，影响了骨形态发生蛋白从而干扰了骨骼发育。

骨形态发生蛋白属于转移生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)超家族。BMPs在胚胎发育过程中的基本功能包括：背腹轴的建立，神经分化及形成，骨骼系统中骨及关节的形成。目前已知BMPs由15个成员组成(BMPs 1～15)。BMPs与细胞表面上的Ⅰ型及Ⅱ型BMPs受体相结合，引发磷酸化反应，从而激活转录因子[13]。BMPs能够招募间充质细胞进入骨骼原基部位，促进间充质细胞增殖和分化为软骨细胞和成骨细胞，诱导关节部位的细胞凋亡[14]。

有多种方式对BMPs的活性进行调节，如基因表达、蛋白加工、拮抗剂noggin的直接抑制作用。其中noggin的调节是通过其与BMPs在不同组织中结合不同，形成浓度梯度，从而发挥不同的功能。noggin通过如下方式抑制BMPs信号通路，首先noggin与BMPs相结合，拮抗其与BMPs受体相互作用，noggin-BMP复合物通过noggin的肝素结合位点，与硫酸乙酰肝素蛋白多糖相结合，然后硫酸酯酶分解细胞膜局部的noggin-BMP复合物，使细胞膜附近的BMPs容易接触BMPs受体，从而增加BMP信号传导[15-16]。若noggin缺乏会使得BMPs无法调节，处于发育阶段的关节中软骨细胞过度增生而无法凋亡，使得关节畸形。

本研究发现导致近端指间关节融合综合征的NOG基因中的一个错义突变，c.110C>G，p.P37R。先证者的父亲、弟弟、女儿均携带此突变，印证了其为常染色体显性遗传。本家系中患者临床表现为近端指间关节屈曲不能，前额饱满，与SYM1A的表现相一致。

既往研究表明NOG基因突变不存在基因—表型相关性，SYM1A表型与突变位点及突变类型无关(表1)[1，4-5，9-10，12，17-18]。在其不同的表现度及基因多效型中可能存在外显不全。其他的基因或者相关蛋白也可能参与了临床表型的形成[19]。

NOG基因突变不存在基因—表型相关性，也表现在同样的基因突变可表现为不同的临床综合征。既往也有研究通过对NOG进行序列分析发现同样的基因突变c.110C>G，p.P37R，表现为跗骨、腕骨融合综合征。Debeer等报道1例6岁男童(先证者)，表现为低位耳，鼻梁发育不全，由于唇腭裂导致轻度听力损失，双腕、双踝屈曲程度减少，但指间关节屈曲正常。第2、第3脚趾局部皮肤并指导致扁平足，X线片显示左侧远端桡骨的青枝骨折，双侧头状骨、钩骨、三角骨融合。足部骰骨、楔状骨融合，舟骨、距骨融合。患儿母亲面容正常，第5根手指轻度缩短，扁平足，第3、4、5脚趾为槌状脚趾。其头状骨、钩骨融合，舟骨、距骨融合，骰骨、楔状骨融合。基因分析发现患儿及其母亲均有此突变，其父亲未携带[20]。

研究认为将近端指间关节融合于功能位，或采用人工关节置换，有利于手部功能的发挥。但儿童骨骼处于发育阶段，若行关节手术可能导致骨骼发育异常、手指短缩等，可待成年后再进行治疗[21]。软组织松解术可以用于2～3岁以内儿童。Baek等[22]的研究纳入了 17例1～10岁关节融合的儿童，共计36个关节，使用背侧囊切开及侧韧带松解术，其关节活动度均得到提升，治疗效果良好，并认为手术年龄越早越好。

表1 NOG基因突变及其临床表现

3 小 结

(1)NOG基因突变可致SYM1A。(2)SYM1A主要临床表现为近端指间关节僵硬，可伴有听骨链小关节完全融合所致的传导性耳聋。(3)本家系三代4例患者携带相同的致病突变，临床表现轻重不同，提示此病表型不仅和突变相关，其他因素对临床表现也有一定的作用。(4)SYM1A治疗。将近指间关节融合于功能位，或采用人工关节置换，有利于手部功能的发挥。儿童骨骼处于发育阶段，不宜进行干扰，待成年后再进行治疗。