不同类型抗癫痫药物对伴中央颞区棘波儿童良性癫痫注意网络损害及脑电图痫样放电的影响

王卫星,付淑芳,陈凤仪,余静

癫痫(epilepsia)是以脑神经元异常放电所致短暂脑功能失调为主要症状的慢性脑部疾病，其典型特征为反复发作和年龄依赖性，儿童和青少发病率较高，尤其好发于1岁以内婴幼儿，伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT)是小儿最常见的良性癫痫， 年龄<15岁儿童中发病率为15%～24%(7/10万～21/10万)，其中约50%以上患儿可出现癫痫发作，需要长期服用抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AED)控制发作[1-3]。研究表明，BECT患儿癫痫发作可随年龄增长逐渐停止，但由于脑电活动过程中频繁痫样放电，可有较高风险导致认知、思维、记忆及行为等神经功能障碍，对患儿生长发育和身心健康造成严重损害[4]。注意网络理论由 Posner等[5]在神经解剖和生化机制基础上提出，可以较好地解释BECT患儿注意功能损害机制，并且已在临床获得证实。本研究观察不同类型抗癫痫药物对BECT患儿注意网络损害和脑电图痫样放电的影响，为提升儿童癫痫治疗水平提供参考依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年6月—2018年6月湖北省宜昌市第一人民医院儿科诊治BECT患儿235例的临床资料，根据所用AED类型不同分为丙戊酸(VPA)、奥卡西平(OXC)及左乙拉西坦(LEV)3组。VPA组74例，男39例，女35例，年龄6～14(8.71±2.03)岁；病程1～52(24.65±5.29)个月；发作频率2～6(2.39±0.51)次/月；其中伴热性惊厥病史10例，伴癫痫家族史18例；发作位置左脑28例，右脑25例，双侧21例。OXC组103例，男56例，女47例，年龄6～14(8.47±2.16)岁；病程1～49(25.08±5.42)个月；发作次数2～7(2.43±0.49)次/月；其中伴热性惊厥病史14例，伴癫痫家族史21例；发作位置左脑41例，右脑34例，双侧28例。LEV组58例，男32例，女26例，年龄6～14(8.92±2.07)岁；病程2～54(24.35±5.06)个月；发作次数2～6(2.31±0.54)次/月；其中伴热性惊厥病史7例，伴癫痫家族史12例；发作位置左脑19例，右脑23例，双侧16例。3组患儿临床基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合国际抗癫痫联盟(international league against epilepsy，ILAE)关于BECT诊断和分类标准[6]；②经头部CT或MR检查未见器质性病变或损伤且患儿智力发育正常；③年龄6～14岁；④伴明确癫痫发作病史且此前6个月内发作次数≥2次；⑤此前未服用AED进行治疗。(2)排除标准：①不典型BECT患儿；②代谢异常、中毒等其他原因所致癫痫；③伴其他严重疾病影响治疗效果评估者；④治疗期间服用其他AED或未遵医嘱用药者；⑤临床资料不完整或中途失访病例。

1.3 治疗方法 VPA组采用丙戊酸(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)起始剂量5～10 mg·kg-1·d-1口服，2次/d，每周增加5～10 mg·kg-1·d-1直至达到理想效果，最高剂量30 mg·kg-1·d-1；OXC组患儿给予奥卡西平(北京四环制药有限公司生产)起始剂量为5～10 mg·kg-1·d-1口服 ， 2次/d,每隔1周增加剂量5～10 mg·kg-1·d-1,维持剂量20～30 mg·kg-1·d-1，最高剂量≤900 mg/d；LEV组服用左乙拉西坦(珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产)初始剂量20 mg·kg-1·d-1，2次/d，每2周增加剂量10 mg·kg-1·d-1，最终维持治疗剂量30～ 40 mg·kg-1·d-1。3组患儿自服药起随访6个月，其中加量期每2周复查1次，维持期每个月复查1次，随访内容包括复查血常规、尿常规、血生化及肝肾功能等，并评估3组患儿临床疗效，脑电图(EEG)变化。治疗期间嘱患儿清淡饮食，忌油腻和辛辣食物，注意网络效率及不良反应发生情况。

1.4 临床疗效判定标准 根据患儿治疗前和治疗6个月时症状变化和癫痫发作频率减少百分率进行评估。控制：患儿临床症状完全消失，发作控制率100%；显效：患儿症状显著改善，癫痫发作频率减少>75%；有效：患儿症状好转，癫痫发作频率减少50%～75%；无效：患儿症状无明显变化，癫痫发作频率减少<50%。总有效率=(控制+显效+有效)/总例数×100%。

1.5 观测指标与方法

1.5.1 EEG痫样放电改善：采用康泰CMS 4000型16导EEG仪监测患儿治疗前和随访6个月时清醒—睡眠EEG，按国际10/20系统安放电极，采用多导组合方式描记EEG并进行分析，以癫痫样放电指数评价EEG改善效果[7]。控制，无痫样放电；好转，放电指数减少≥50%；无效，放电指数减少<50%。总有效率=(控制+好转)/总例数×100%。

1.5.2 注意网络测试(ANT)：采用ANT测试软件包和同一台计算机对患儿治疗前和治疗6个月时注意网络进行检测，根据电脑系统收集的注意网络各项参数评估患儿反应时间(RT)和正确率，其中警觉网络效率=无提示条件RT-有提示条件RT；定向网络效率=中心提示条件RT-空间提示条件RT；执行控制网络效率=双朝向目标RT-方向一致目标RT。

1.5.3 认知功能：分别于治疗前和治疗6个月时采用韦氏儿童智力量表中国修订版(WISC-CR)[8]进行评估，内容包括6项语言测验和5项操作测验，共11项，其中前6项积分之和为语言智商(VIQ)，后5项积分之和为操作智商(PIQ)，所有项目积分之和为总智商(FIQ)，得分越高，患儿智力水平越高。

1.5.4 记录不良反应：比较2组治疗期间AED所致不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 3组临床疗效比较 治疗6个月时，3组患儿临床治疗总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 3组EEG改善情况比较 治疗6个月时，VPA组EEG痫样放电改善总有效率明显低于OXC组和LEV组(P<0.05)，OXC组和LEV组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2 。

2.3 3组治疗前后注意网络变化比较 治疗6个月时，3组警觉网络、定向网络及正确率明显升高(P<0.01)，平均RT明显降低(P<0.01)，且VPA组和LEV组警觉网络、定向网络及正确率低于OXC组，平均RT高于OXC组，差异均有统计学意义(P<0.01)；VPA组与LEV组各指标变化差异无统计学意义(P>0.05)。3组执行控制比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3 。

2.4 3组治疗前后认知功能变化比较 治疗6个月时，3组VIQ、PIQ及FIQ均明显升高(P<0.05)，且OXC组和LEV组VIQ、PIQ及FIQ均高于VPA组，差异有统计学意义(P<0.05)，OXC组与LEV组各指标变化差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5 3组不良反应比较 随访6个月时，3组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2= 3.165，P=0.075)，见表5。

3 讨 论

AED是癫痫治疗首选方案，可通过阻滞钠、钙等电解质离子通道或增强γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等神经递质活动达到控制癫痫发作的目的，目前常用AED类型较多且均可获得良好疗效。叶建林等[9]研究表明长期应用AED可能导致患儿认知、思维或行为等功能障碍，因此，近年来临床选择AED时除考虑癫痫控制效果外，对患儿注意网络和脑电图等神经功能损害指标重视程度逐渐增加。

VPA、OXC和LEV是BECT一线用药，循证医学证据显示3种药物均可有效控制BECT患儿癫痫发作，临床疗效已获得广泛肯定，其中VPA是传统AED代表药物，其抗癫痫机制包括提高脑内GABA水平、抑制T通道Ca2+内流及提升氨基酸——甘氨酸脑内浓度3个方面，从而可维持神经膜稳定，减少神经元异常放电和癫痫发作；OXC为卡马西平酮基衍生物，其抗癫痫机制尚不清楚，推测可能通过阻断电压依赖性钠通道降低神经细胞膜兴奋性和突触兴奋传递能力，抑制神经元反复放电；LEV抗癫痫药理机制较为独特，其作用效果与神经递质及Na+、Ca2+电流无明显关系，有学者推测可能与脑内突触囊泡蛋白SV2A结合后调节囊泡功能并抑制痫性放电有关，此外还可能与抑制海马CA1区N型Ca2+通道和解除负性变构剂对GABA及氨基酸能神经元抑制效果等紧密相关[10-12]。本研究结果显示，治疗6个月时VPA、OXC和LEV对BECT患儿癫痫发作控制效果无明显差异，与相关报道较为一致[13]。有研究表明，BECT患儿癫痫未发作时也常持续存在中央颞区棘波等脑电图异常放电，可导致患儿反应时间延长或反应缺失，造成认知功能损害，对患儿生长发育极为不利[14-16]。本研究中治疗6个月时OXC和LEV对患儿EEG痫样放电改善效果明显优于VPA，提示OXC和LEV除可有效控制癫痫发作外，还能更有好地抑制或减少痫性放电，对改善患儿认知功能具有重要意义。

表1 3组患儿临床疗效比较 [例(%)]

表2 3组患儿EEG改善情况比较

表3 3组患儿治疗前后注意网络变化比较

表4 3组患儿治疗前后认知功能变化比较分)

表5 3组随访期间不良反应发生情况比较 [例(%)]

BECT又称良性Rolandic癫痫，随着神经影像学不断发展，研究认为BECT患儿神经解剖结构和神经递质系统均存在明显异常，可能是导致患儿Rolandic区痫样放电和注意网络功能损害的结构基础，目前BECT患儿注意网络损害已获得证实，其中以定向及警觉网络功能受损较为严重，主要表现为测试过程中反应时间延长和正确率降低[17-19]。本研究中治疗6个月时，3组患儿警觉网络效率、定向网络效率及平均正确率均明显升高，平均RT明显降低，且OXC组警觉网络效率、定向网络效率及正确率明显高于VPA组和LEV组，平均RT明显低于VPA组和LEV组，表明VPA、OXC和LEV治疗BECT患儿均可有效减轻注意网络功能损害程度，但OXC对患儿注意网络保护效果更好，分析其机制可能为警觉网络系统主要神经递质为去甲肾上腺素，定向网络系统与胆碱能神经递质作用有关，执行控制网络系统则主要由多巴胺调节，而VPA药理作用为提升脑内GABA水平，因而对注意网络改善作用较低；LEV控制癫痫和减少EEG痫样放电与去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质均无明显关系，因而对注意网络改善作用效果也较为有限，OXC可调节Na+、Ca2+电流，减少谷氨酸等兴奋性神经递质释放，与去甲肾上腺素结合α2A受体为同向作用，因而能改善警觉网络功能，进而对定向网络功能产生积极影响。Kim等[20]报道显示脑电图检查可用于判断BECT患儿预后，VPA、OXC和LEV治疗BECT对患儿预后的影响可能存在一定差异，但具体结果尚需更多研究进行证实。

BECT患儿认知功能损害机制较为复杂，与中央颞区痫样放电、注意网络损害、AED不良反应及社会心理因素等均可能紧密相关，其中AED相关作用主要与AED选用关系紧密，是可有效控制的因素[21]。Teixeira等[22]通过一项回顾性研究显示BECT可对患儿语言功能造成明显不利影响，主要表现为语义、语态及语音障碍。本研究采用WISC-CR量表对患儿认知功能水平进行评估，结果显示治疗6个月时，3组患儿VIQ、PIQ及FIQ较治疗前均明显提升，且OXC组和LEV组提升幅度高于VPA组，表明OXC和LEV治疗BECT更有利于改善患儿认知功能，其原因一方面可能为VPA血药浓度偏高对患儿认知功能造成损害，另一方面则可能与OXC和LEV均可有效改善EEG痫样放电，减少神经元损伤并减轻认知功能损害有关，但其具体机制尚需更多基础和临床研究进行探讨。随访3组患儿治疗期间不良反应发生情况未见明显差异，表明VPA、OXC和LEV用于治疗BECT患儿均具有良好安全性。

综上所述，VPA、OXC和LEV治疗BECT患儿可有效控制癫痫发作并减少脑电图异常放电，其中OXC对注意网络损害改善效果优于VPA和LEV，OXC和LEV对脑电图和认知功能改善效果优于VPA。

利益冲突：无

作者贡献声明

王卫星：提出研究思路，设计研究方案，搜集整理资料，论文起草及修订；付淑芳：提出研究思路，设计研究方案，论文修订；陈凤仪：资料收集整理，辅助论文修订；余静：负责资料搜集整理，辅助论文修订