盆腔表浅型子宫内膜异位症患者应用不同降调节方案IVF/ICSI-ET结局的回顾性分析

吴泽璇，焦雪丹，李彩华，梁怡婳，张清学*

(1. 中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心，广州 510120；2. 北京大学深圳医院生殖医学中心，深圳 518035)

子宫内膜异位症是生育年龄女性的常见病之一。据文献报道，子宫内膜异位症的患病率在育龄女性中约为5%～10%，而在不孕女性中高达20%～50%[1-2]。子宫内膜异位症患者中合并不孕者可达30%～50%[3]。目前，对于子宫内膜异位症合并不孕的患者，治疗方式主要有手术、药物以及辅助生殖技术治疗，在手术、药物等治疗无效的情况下，可进行辅助生殖技术助孕。盆腔表浅型子宫内膜异位症是常见的类型之一，本研究拟通过回顾性分析盆腔表浅型子宫内膜异位症患者不同降调节方案的IVF/ICSI-ET结局，尝试探讨应用不同降调节方案对该类型子宫内膜异位症患者助孕结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

以盆腔表浅型子宫内膜异位症患者为研究对象，搜集整理2011～2014年于中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心进行体外受精(IVF)/卵胞浆内单精子注射(ICSI)-胚胎移植(ET)助孕的患者资料进行回顾性分析。盆腔表浅型子宫内膜异位症的诊断均根据腹腔镜或开腹手术结果，即术中见盆腔腹膜表面存在典型子宫内膜异位症病灶(紫蓝色、褐色、红色或白色病灶)。

纳入研究的患者均符合以下标准：(1)年龄<40岁；(2)基础FSH(bFSH)<15 U/L；(3)第1～3个IVF/ICSI周期；(4)降调节方案为长方案或超长方案；(5)新鲜周期。

排除标准：(1)合并宫腔粘连、宫腔积液、子宫内膜息肉、子宫腺肌病、子宫肌瘤和子宫畸形等；(2)合并输卵管积液；(3)有卵巢囊肿(排除子宫内膜异位卵巢囊肿)剔除手术史，合并卵巢缺如、卵巢肿瘤者。

最终，共纳入238个周期，根据患者降调节方案的不同分为两组：超长方案组(45个周期)和长方案组(193个周期)。

二、研究方法

1.促排卵及黄体支持：超长方案与长方案降调节方案参照文献[4]。启动促排卵时机为超长方案GnRH-a末次注射后的第14～21天或长方案GnRH-a注射后第14天，达到降调节标准(血清FSH<5 U/L，LH<5 U/L，E2<183 pmol/L)，给予促性腺激素(Gn)(果纳芬，默克，瑞士；或普利康，默沙东，美国)150～225 U/d启动促排卵。促排卵期间定期行B超检查，监测卵泡发育情况(测量卵泡径线并计算卵泡数目)，检测血清FSH、LH、E2和P水平。扳机的时机为：出现至少2个直径≥18 mm的卵泡，或至少3个直径≥17 mm的卵泡，使用人绒毛膜促性腺激素(HCG，宁波人健)5 000～10 000 U进行扳机，约36 h后经阴道B超引导下穿刺取卵。黄体支持方案为：取卵当天开始给予黄体酮注射液(浙江仙琚)60 mg/d肌肉注射。如有以下情况之一，则取消取卵：无优势卵泡、提前排卵、自然妊娠或个人原因。受精方式主要根据男方的精液情况等决定行IVF或ICSI。

2.胚胎移植和妊娠随访：根据胚胎发育情况，移植1～3枚D3可用胚胎或1～2枚可用囊胚。出现以下任一情况时，取消该周期胚胎移植：存在卵巢过度刺激综合征(OHSS)高风险、P水平提前升高、本周期无可利用胚胎、子宫内膜厚度≤7 mm或患者个人因素等。移植后14 d检测血HCG，阳性者于移植后35 d行经阴道B超检查，B超下见孕囊者定义为临床妊娠。孕囊个数记为着床数。早期流产指从确定临床妊娠至孕12周以内发生的流产。

胚胎评价：4细胞2级以上胚胎为D3可用胚胎，2BB以上胚胎为D5可用胚胎；7～9细胞1级胚胎为D3优质胚胎，3BB及以上为D5优质囊胚。

3. 主要观察指标：获卵数、胚胎种植率、临床妊娠率等。其中，临床妊娠率=临床妊娠例数/移植周期数×100%。

三、统计学方法

结 果

一、两组患者的一般资料比较

超长方案组和长方案组患者的女方年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、bFSH、基础窦卵泡数(AFC)比较，均无显著性差异(P>0.05)；超长方案组的降调前CA125水平显著高于长方案组(P<0.05)(表1)。

二、两组患者的促排卵情况比较

超长方案组和长方案组的Gn用量、Gn天数、HCG日E2水平、取消取卵率、获卵数、MⅡ卵母细胞数、可利用胚胎数等比较均无显著性差异(P>0.05)(表2)。

三、两组患者的胚胎移植情况和妊娠结局比较

超长方案组和长方案组的HCG日子宫内膜厚度、移植胚胎数、移植优质胚胎数比较无显著性差异(P>0.05)；两组患者的种植率、临床妊娠率、早期流产率和OHSS发生率比较亦无显著性差异(P>0.05)(表3)。

表1 两种方案患者的一般资料比较 (-±s)

注：与长方案组比较，*P<0.05

表2 两种方案患者的促排卵情况比较[(-±s)，%]

注：a为连续校正的P值比较

表3 两种方案患者的胚胎移植情况和妊娠结局比较[(-±s)，%]

注：b为Fisher确切概率法检验

讨 论

子宫内膜异位症导致不孕的因素可能与下列因素有关：(1)盆腔解剖结构改变：卵巢、输卵管周围广泛粘连，输卵管梗阻或扭曲，蠕动异常，甚至伞端闭锁、输卵管阻塞，影响拾卵及受精卵的运输[5-6]；(2)局部免疫因素和炎症因子的影响：盆腔局部单核细胞趋化因子升高，激活巨噬细胞分泌大量炎症因子，通过激活淋巴细胞而发生免疫和炎性反应[7]，可能导致卵子发育障碍、排卵障碍、胚胎种植失败等[8]；(3)子宫内膜容受性变化：在位内膜雌激素受体、孕激素受体、同源框蛋白(HOXA10)等的表达异常，子宫内膜的容受性下降[9-10]；内膜组织的谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶表达异常，导致宫腔及内膜组织中氧自由基增加，对胚胎产生毒性作用[11-12]。

超长方案通过长时间的GnRH-a预处理，使体内处于较长时间的低雌激素状态，可能有利于改善子宫内膜异位症病情从而提高子宫内膜异位症患者的妊娠率。2006年，Sallam等[13]发表于Cochrane数据库的系统评价的结果认为：GnRH-a预处理 3～6个月，可显著提高子宫内膜异位症患者IVF/ICSI助孕的妊娠率，出生率较对照组也有显著提高。但GnRH-a长时间作用对卵巢产生深度的抑制，IVF/ICSI助孕超促排卵过程中可能需要增加Gn用量，甚至出现获卵数和胚胎数减少，增加了患者的经济负担和进行多个促排卵周期的可能性，反而不利于助孕结局。徐嘉宁等[14]对比了黄体中期长方案、改良超长方案(GnRH-a 3.75 mg全量预处理1次)和超长方案(GnRH-a 3.75 mg全量预处理2次)在子宫内膜异位症患者中的治疗结局，发现长方案组的Gn用量较其他组显著减少，而获卵数、D3可用胚胎数、种植率和临床妊娠率等与其他组均无显著性差异。本文作者的前期研究结果显示，子宫内膜异位囊肿患者，无论既往是否曾行囊肿剥除术，应用黄体中期长方案的种植率和临床妊娠率均与超长方案相似，且既往曾行囊肿剥除术者的促排卵效果长方案明显优于超长方案，这可能与卵巢囊肿剥除术后患者的卵巢储备功能下降有关。因此，在制定子宫内膜异位症患者的降调节促排卵方案时，需权衡患者的卵巢储备功能、子宫内膜异位症严重程度、既往治疗情况等多个方面。

盆腔表浅型是子宫内膜异位症的常见类型，本文在作者前期研究的基础上，对盆腔表浅型子宫内膜异位症患者采用黄体中期长方案和超长方案降调节的促排卵和妊娠结局进行对比，结果显示：两种方案的获卵数、可用胚胎数、胚胎种植率和临床妊娠率等均无显著性差异，说明黄体中期长方案能达到与超长方案相似的治疗效果。目前，国内外针对单纯盆腔表浅型子宫内膜异位症患者的研究较少。Decleer等[15]的临床随机对照试验纳入Ⅰ-Ⅱ期且无卵巢巧克力囊肿的子宫内膜异位症患者(n=120)作为研究对象，随机分为超长方案组(GnRH-a全量3.6 mg预处理3个月)和黄体中期长方案组，结果显示两组的MⅡ卵数、优胚率和妊娠率均无显著性差异。黄体中期长方案应用于子宫内膜异位症患者，既能获得较为理想的促排卵效果和妊娠结局，也缩短了患者的治疗周期和等待时间。有研究对比长方案与拮抗剂方案的应用结局，如Pabuccu等[16]的前瞻性随机试验，将98名Ⅰ-Ⅱ期子宫内膜异位症(卵巢子宫内膜异位症囊肿)患者随机分为长方案组和拮抗剂方案组，结果显示两组的Gn用量、获卵数、可用胚胎数、种植率及临床妊娠率等多项指标无显著性差异。因此，盆腔表浅型子宫内膜异位症患者使用超长方案的必要性有待进一步探讨。

综上，黄体中期长方案应用于盆腔表浅型子宫内膜异位症患者可获得理想的IVF-ET结局，多个周期的GnRH-a预处理对于提高患者的IVF-ET结局无明显的益处。但由于本研究为回顾性分析，基础资料存在一定的偏倚，研究结论可能存在一定局限性。因此，后期需要进行前瞻性随机对照研究进一步加以探讨验证。