含呋喃唑酮与含克拉霉素的四联疗法根除幽门螺杆菌的临床观察

叶国荣 刘序友 黎铭恩 舒建昌

【摘要】 目的 觀察含呋喃唑酮与含克拉霉素的铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌（Hp）的疗效及安全性。方法 通过14C-尿素呼气试验确诊的Hp感染患者159例，随机分成观察组（使用艾普拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、呋喃唑酮治疗）80例、对照组（使用艾普拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素治疗）79例，分别治疗14 d，治疗过程中观察患者症状缓解、不良反应情况，结束治疗后1个月复查14C-尿素呼气试验观察治疗效果，通过意向性分析（ITT）数据集和符合方案（PP）数据集来评估两种治疗方案的Hp根除率。结果 159例Hp感染患者155例完成上述治疗，按 ITT分析，观察组、对照组Hp的根除率分别为93.8%（75/80）、79.7%（63/79），差异有统计学意义（χ2 = 6.799，P = 0.009）;按 PP分析，观察组、对照组对Hp的根除率分别为94.9%（75/79）、82.9%（63/76），差异有统计学意义（χ2 = 5.752，P = 0.016）。观察组症状缓解率92.4%，对照组症状缓解率86.8%，差异无统计学意义（χ2 = 1.295，P = 0.255）;观察组与对照组患者恶心、头痛、头晕、腹痛、腹泻、皮疹、口腔异味等不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。结论 含呋喃唑酮的铋剂四联疗法治疗Hp根除率高，不良反应与含克拉霉素的四联疗法相当，但呋喃唑酮价格低廉，值得推广为初次治疗方案。

【关键词】 呋喃唑酮;克拉霉素;四联疗法;幽门螺杆菌;根除率

Clinical observation of quadruple furazolidone-and clarithromycin-based eradication regimens for Helicobacter pylori infection Ye Guorong， Liu Xuyou， Li Ming’en， Shu Jianchang. Department of Gastroe-nterology， Guangzhou Red Cross Hospital Affiliated to Medical College of Jinan University， Guangzhou 510220， China

Corresponding author， Shu Jianchang， E-mail： shujc0328@ 163. com

【Abstract】 Objective To observe the efficacy and safety of quadruple clarithromycin-and furazolidone-based eradication regimens for Helicobacter pylori infection.  Methods A total of 159 cases of Helicobacter pylori infection confirmed by 14C-urea breath test were randomly divided into the observation group （ilaprazole， colloidal bismuth pectin， amoxicillin and furazolidone， n = 80） and control group （ilaprazole， colloidal bismuth pectin， amoxicillin and clarithromycin， n = 79） . All patients were treated for 14 d. The relief of relevant symptoms and the incidence of adverse reactions were observed during the treatment. After one-month treatment， 14C-urea breath test was reexamined to observe the therapeutic effect. The eradication rates of Helicobacter pylori were evaluated by Intention-to-treat （ITT） and Per Protocol （PP）.  Results Finally， 155 of 159 patients of Helicobacter pylori infection completed the treatment. According to ITT analysis， the eradication rates of Helicobacter pylori in the observation and control groups were 93.8% （75/80） and 79.7% （63/79） with statistical significance （χ2 = 6.799， P = 0.009）. According to PP analysis， the eradication rates of Helicobacter pylori in the observation and control groups were 94.9% （75/79）and 82.9% （63/76） with statistical significance（χ2 = 5.752， P = 0.016）. The remission rate of relevant symptoms was 92.4% in the observation group and 86.8% in the control group with no statistical significance（χ2=1.295， P=0.255）.The incidence of adverse reactions， such as nausea， headache， dizziness， abdominal pain， diarrhea， rash and oral odor did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）.  Conclusions Quadruple therapy with furazolidone yields a high eradication rate for Helicobacter pylori， provokes similar adverse reactions to those of quadruple therapy containing clarithromycin. Furazolidone is worthy of being applied as the first treatment due to low cost.

【Key words】 Furazolidone;Clarithromycin;Quadruple therapy;Helicobacter pylori;

Eradication rate

幽门螺杆菌（Hp）感染是引起胃十二指肠疾病的最常见病因之一，自明确其与胃十二指肠疾病的相关性至今，根除Hp的方案一直在不断变化、完善中，我国最新的Hp感染处理共识报告推荐初次根治采用含铋剂的四联方案。本研究观察了含呋喃唑酮与含克拉霉素的铋剂四联疗法根除Hp的疗效、症状缓解及不良反应的差异，以探索新的、高效的根除Hp感染的四联疗法。

对象与方法

一、研究对象

随机选择2018年1月至12月在暨南大学医学院附属广州红十字会医院确诊的Hp感染患者159例。纳入标准：①14C-尿素呼气试验阳性;②患者年龄18 ～ 65岁;③经胃镜检查诊断为慢性非萎缩性胃炎伴糜烂、慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡患者。排除标准：①既往曾行Hp根除治疗;②有严重的肝肾疾病、内分泌疾病、恶性肿瘤;③对艾普拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮药物过敏者;④近1个月服用过抗生素、铋剂、PPI、H2受体拮抗剂、具有抗Hp作用的中药或中成药者;⑤有胃部手术史者;⑥孕妇或哺乳期妇女;⑦拒绝参与者[1]。159例患者采用随机数字表法分为观察组80例、对照组79例。所有患者对本研究充分知情，均签署知情同意书。

二、方 法

Hp感染的诊断：14C-尿素呼气试验阳性（14C-尿素胶囊，国药准字H20000021，深圳市中核海得威生物科技有限公司;检测仪器：HUBT-20P型Hp测试仪，深圳市中核海得威生物科技有限公司）。观察组给予口服艾普拉唑肠溶片（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H20070256）每次5 mg，

每日2次，饭前30 min服;胶体果胶铋胶囊（杭州华东医药集团新五丰药业有限公司，国药准字H20073590）每次200 mg，每日2次，饭前60 min

服;阿莫西林胶囊（香港澳美制药厂，国药准字HC20130014）每次1 000 mg，每日2次，饭后服;呋喃唑酮（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020160）每次0.1 g，每日2次，饭后服。对照组将上述方案的呋喃唑酮改为克拉霉素，饭后服克拉霉素（上海雅培制药有限公司，国药准字H20033044） 每次500 mg，每日2次。2组均治疗14 d。Hp根除的判断：服药结束1个月后行14C-尿素呼气试验，阴性为根除成功，阳性为根除失败。

三、观察指标

Hp感染常见症状有中上腹痛、中上腹胀、嗳气、反酸、食欲不振。观察患者的治疗效果，症状完全消失为显效，症状较前减轻但仍存在为有效，症状无改善或者加重为无效，症状缓解率=（显效+有效）/总例数。遵守《药物临床试验管理规范》，按照该规范观察研究过程中出现的恶心、头痛、头晕、腹痛、腹泻、皮疹、口腔异味等不良反应情况并记录，比较2组患者各种不良反应的发生率。

四、统计学处理

采用SPSS 21.0进行数据处理。正态分布计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验;计数以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。通过意向性分析（ITT）数据集和符合方案（PP）数据集来评估两种治疗方案的Hp根除率。采用双侧检验统计，P < 0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、观察组与对照组一般资料的比较

观察组与对照組患者的年龄、性别、居住地、胃镜结果的比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表1。

二、观察组与对照组Hp根除率的比较

观察组有1例患者因严重不良反应未能完成根除治疗;对照组有2例患者因严重不良反应未能完成根除治疗，1例因不能耐受药物不良反应要求终止治疗。按 ITT分析，观察组、对照组Hp总体根除率为93.8%（75/80）、79.7%（63/79），2组比较差异有统计学意义（χ2 = 6.799，P = 0.009）。按 PP分析，观察组、对照组Hp总体根除率分别为94.9%（75/79）、82.9%（63/76），2组比较差异有统计学意义（χ2 = 5.752，P = 0.016）。

不同疾病根除率：按 ITT分析，观察组、对照组慢性胃炎患者Hp根除率分别为92.8%（64/69）、75.8%（50/66），2组比较差异有统计学意义（χ2 = 7.418，P = 0.006）。按 PP分析，观察组、对照组慢性胃炎患者Hp根除率分别为94.1%（64/68）、79.4%（50/63），2组比较差异有统计学意义（χ2 = 6.302，P = 0.012）。观察组、对照组消化性溃疡患者Hp根除率均为100.0%。

三、观察组与对照组症状缓解率的比较

按PP分析，观察组显效53例，有效20例，无效6例，症状缓解率为92.4%;对照组显效47例，有效19例，无效10例，症状缓解率为86.8%;2组症状缓解率比较差异无统计学意义（χ2 = 1.295，P = 0.255）。

四、观察组与对照组不良反应的比较

观察组1例患者因严重头晕未能完成根除治疗，经停药及对症处理后症状好转;未见周围神经损伤等严重不良反应。对照组2例患者因频繁恶心、呕吐未能完成根除治疗，1例患者因不能耐受服药后出现恶心、头晕症状要求停止服药治疗，这3例患者经停药及对症处理后症状很快改善、消失。除上述4例患者，其他出现不良反应的患者症状轻微，一般2 ～ 3 d后症状自行消失，能坚持完成根除治疗。观察组与对照组患者恶心、头痛、头晕、腹痛、腹泻、皮疹、口腔异味等不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表2。

讨 论

随着Hp耐药率的逐年上升，人们对Hp感染根除治疗的认识在不断变化中，新近我国台湾的Tai等[2]进行了一项前瞻随机的研究，观察了高剂量双药疗法的效果与安全性，通过增加艾司奥美拉唑、阿莫西林的剂量来根除Hp，14 d疗程结束后发现与一线根除Hp方案相比，高剂量双药疗法根除率更高，且不良反应更少。而Yang等[3]对高剂量双药疗法与含铋剂的四联疗法作了一项荟萃分析，结果认为高剂量双药疗法与含铋剂的四联疗法根除率相当，但不良反应较少。韩国Kwack等[4]用艾普拉唑（每次40 mg，每日2次）加阿莫西林（每次750 mg，每日1次）的方法根除Hp，发现其根除率按ITT分析为79.3%（23/29），按PP分析为82.1%（23/28），提示其根除率较低。

第五次全国Hp感染处理共识报告结合我国的国情，建议采用含铋剂的四联方案。在本研究中，我们选取艾普拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、胶体果胶铋的四联疗法作为观察组，观察其根除Hp疗效及安全性。艾普拉唑是新型PPI，为苯并咪唑类结构，它不可逆地抑制H+、K+-ATP酶，从而产生抑酸胃酸分泌的作用。既往国内外研究表明，艾普拉唑可以稳定、持久、强效地抑制胃酸分泌。Fan等[5]研究39例十二指肠溃疡患者的药物治疗效果与安全性，结果显示5 mg艾普拉唑效果不亚于10 mg雷贝拉唑，表现出相似的安全性。Song等[6]研究表明，每日口服艾普拉唑20 mg，共4周，可有效地改善非糜烂性反流病患者的症状评分、组织病理学及炎症生物标记物。一项纳入了325例反流性食管炎患者的隨机、双盲、多中心的研究得出这样的结论：10、15 mg/d的艾普拉唑治疗反流性食管炎，其效果及安全性与40 mg/d的埃索美拉唑相似[7]。艾普拉唑出色的抑酸效果为提升胃内pH值，提高Hp根除率提供了重要基础，故在本研究中，我们选取了艾普拉唑作为抑酸制。

呋喃唑酮作为临床使用率较低的一种古老抗生素，即使在Hp耐药率较高的地区，仍保持着对Hp较高的敏感性。我国一项多中心、随机、对照临床试验表明，含呋喃唑酮的根除Hp治疗方案总体根除率在90%以上，其中10 d四联疗法效果最佳，其不良反应为8.1%[8]。另一项来自江西省的多中心、随机、对照试验评价了含呋喃唑酮根除Hp治疗的效果及安全性，结果提示含呋喃唑酮的10 d四联疗法根除率为92.26%，不良反应包括头晕、呕吐、腹泻、恶心、皮疹、皮肤瘙痒和不适，不良反应率9.4%。上述两个研究均提示含呋喃唑酮的根除Hp方案有着令人满意的疗效及安全性，故在本研究中，我们选取了含呋喃唑酮的四联根除疗法作为观察组。

通过实际观察我们发现，艾普拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、胶体果胶铋的四联根除疗法较艾普拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素的四联根除疗法根除率高，2组不良反应相当，但观察组患者服药后舒适度高，患者总体依从性高。我们在采用含呋喃唑酮的根除方案时，比较担忧其周围神经损伤等严重不良反应。Yi等[9]研究呋喃唑酮联合埃索美拉唑、柠檬酸铋钾和阿莫西林根除Hp治疗14 d，不良反应为恶心、腹痛、皮疹、口腔异味及对药物不耐受，未发现周围神经损伤。Zhang等[10]纳入了992例Hp感染患者，使用呋喃唑酮、阿莫西林、铋剂和PPI（艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑）治疗10 d或14 d，药物不良反应有腹部不适、头晕、恶心、疲劳、厌食、皮疹、腹泻、便秘、腹胀、肌肉疼痛、反酸、腹痛、胸闷、烧心等，未发现周围神经损伤不良反应。本研究观察组的80例患者亦未出现周围神经损伤不良反应，考虑与服用的呋喃唑酮为低剂量有关，一般周围神经损伤在大剂量长时间使用时有可能出现。相比于克拉霉素的口感差、胃肠道等不良反应多，呋喃唑酮令患者舒适而且安全，呋喃唑酮的另一优势是价格低廉，为克拉霉素费用的3%左右。

综上所述，艾普拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、胶体果胶铋的四联疗法根除Hp成功率高，不良反应少，患者服用依从性高，且呋喃唑酮价格低廉，值得推广为初次治疗方案。在今后的研究中，我们将纳入更多的病例进行临床观察，为临床根除Hp提供更丰富的依据。

参 考 文 献

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（收稿日期：2019-03-18）

（本文編辑：杨江瑜）