阿尔茨海默病的困境与出路

张佳星

《都挺好》一剧热播之后，老年癡呆即阿尔茨海默病（以下简称AD）再次走入大众视野。不过，医学上它的发生、发展至今仍是一个谜。当人们认为β淀粉样物质的沉积导致神经元损伤是它发生的罪魁祸首时，进行多年药物开发的巨头药企却不得不宣布已经进入Ⅲ期临床试验的一切努力均告失败。

在人类对AD的研究过程中，多次以为生机“乍现”，却只是漫漫黑夜中的流星。近日，以“衰老与神经退变的生物学基础及临床干预”为主题的香山科学会议第647次学术讨论会召开，中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心申勇教授讲到，目前能确定的因果关系是：衰老是神经退行性疾病的最大风险因素，年纪越大患病的可能性越大。

数据显示，65岁的人群中约有10%的人患病，而在85岁人群中则约有50%的人患病。“AD患者记忆受损为首发症状，这提示了海马的早期受累，进而出现多个认知领域的受损，提示更为广泛的皮层损伤。”北京协和医院神经科主任崔丽英教授说。

随着我国社会快速老龄化，AD的发病率会越来越高。《都挺好》除了反映原生家庭矛盾的刻骨铭心，也是对我国即将步入老年社会的隐忧敲响了警钟。因此，对AD机制的解密迫在眉睫。

1.探索艰难：以为差之毫厘却是谬以千里

2016年11月23日，巨头药企礼来公司宣布其AD新药Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到临床主要终点，试验失败。随后的2017年和2018年，美国默克和辉瑞公司也先后宣布其关于AD的新药研发失败。

近20～30年来针对β淀粉样物质（AD患者脑中的沉积物）的AD治疗研究都是失败的结果。”崔丽英介绍，AD作为一种老年神经退行性疾病，目前仍旧在探索潜在的治疗靶点。

失败的药物研发以有害蛋白的聚集为AD发病的原因。研究发现，AD患者的神经系统中会发现多种错误折叠蛋白，进而构成不可溶的聚合物，患上AD。过去认为消除这些蛋白就可恢复认知。

因此人们以这些蛋白为靶子，用药减少蛋白可以缓解AD症状，然而在细胞、动物上有效的药物，在人体上却数据不佳。巨头经年、巨资的临床研究给出的结果是，实验药物组与安慰剂组没有显著差异。

为什么会出现这样的结果？人们开始怀疑蛋白沉积假说可能并不完善，也有人批评该假说其实在机制理论上未加证实，因而给出了错误的引导。

机制的不明了，使得一些看起来只差毫厘的结论，其实谬以千里。“在线虫和酵母中都明确看到了Sir2表达过量之后，会延缓衰老。”中国科学院生物物理所研究员朱冰介绍，Sir2及其同源物被延长模式生物生命周期已成学界共识，而“人体中的Sir2”是人源SIRT1。理论

上讲，让人源SIRT1多产生出来，可以抗衰老并减少衰老的并发症例如AD。

“哈佛教授David Sinclair发现了白藜芦醇在体内和体外均可以有效促进SIRT1的去乙酰化酶活性进而延缓衰老，并成立了一家生物技术公司，将它以7亿美元的价格卖了出去。”朱冰说，但是接手公司一年后就放弃了这个高额买进的“烫手山芋”。风波前后，白藜芦醇被高调炒作，至今仍与花青素、胶原蛋白并称为口服抗衰界的三座大山。

最终是中国科学院生物物理研究所许瑞明研究组用结构生物学的方法揭示了去乙酰化酶SIRT1与激动剂白藜芦醇之所以发出了“一拍即合的光”，是因为其用于检测的荧光修饰基团做了“拉郎配”的第三方。许瑞明解出了蛋白结构，结果不言自明，白藜芦醇被请下“神坛”。

2.旁路突破：脑梗与痴呆或许关联密切

“近年的临床试验显示，靶向单一的药物治疗未取得突破性进展。这提示我们单一目标和单一治疗手段并不适合痴呆。”首都医科大学附属北京天坛医院副院长、神经病学中心主任王拥军教授认为，对AD的治疗应考虑它患病的综合因素。

“近期的研究提示血管疾病与痴呆之间具有较强的相关性。”王拥军说，牛津血管研究也提示卒中病史和卒中严重程度增高显著增加痴呆的风险。此外，来自美国、加拿大的一系列研究表明血管因素在痴呆发生中起着重要作用。

有多项流行病学和病理研究的结果指向这一结论。崔丽英表示认同，血管因素在痴呆发生中的作用可能是一个多通路作用的结果，除了脑血管病会造成血管性脑结构损伤外，还可能由于低灌注脑白质损伤进而导致神经环路受损、皮层神经元凋亡。

“神经血管单元受痴呆、卒中、代谢和免疫功能生物学的综合影响，需要采用多学科方法来综合理解血管生物学和认知之间的机制关系。”王拥军强调，血管危险因素、脑小血管病和淀粉样蛋白的相互作用构成了AD的病理机制。

AD的发生很可能是环环相扣、多条通路的“多米诺骨牌”。“AD发病的最初阶段主要是脑血管结构的改变、脑血流动力学改变、血脑屏障病破坏;随后可能是脑小血管疾病引发的脑结构和网络的改变。”王拥军解释，AD与血管的关联一方面是血管损害、血脑屏障破坏等引发认知障碍;另一方面可激发和加速神经变性过程。

这些路径最终指向AD，但人们很可能只了解到线路图中的细枝末节，或者个别节点，而居高临下的整体如何仍未可知。

目前有一些试验显示，尼莫地平虽不能预防伴血管性认知障碍的急性缺血性卒中患者的认知下降，但可改善患者的记忆能力。“这些研究结果为我们探索预防AD提供了新的方向。”王拥军说。

3.新机制现曙光：是因是果仍不得而知

研究显示，AD患者的脑内存在异常高水平的炎性因子及其相关免疫炎性的标志物。“但是现在仍不清楚炎性因子是因为有了AD的病症之后，机体的防卫，还是AD的起因。”与会一位专家表示，也有研究在尝试清除炎性因子，看是否能改善认知功能。

在AD新药的领域，中国于2018年6月传出好声音，由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发的治疗AD新药“甘露寡糖二酸（GV-971）”当月顺利完成临床Ⅲ期试验。该药于当年11月由国家药品监督管理局接受申报。

据GV-971发明人中国科学院上海药物研究所耿美玉教授介绍，GV-971抗AD作用机制独特，除了抑制β淀粉样蛋白之外，还可以通过调控肠道菌群降低脑内炎症反应。该制剂能够靶向AD发病的多个环节，多靶点一齐发力，既能针对重点、也能兼顾大局。

据国际AD协会2018年报告，目前全球共有约5000万AD患者，2050年将达1亿5200万人。美国AD协会预计，如有一款可针对多种可能的病因、改变AD病程并改善症状的新药上市，未来5年可将重度AD病例减少50%，2050年将减少80%。

虽然对于AD发病的机理仍不确定，但越来越清晰的一点是，对付AD的妙药，不会是“单线程”的，而应该是个“多面手”。