洋茉莉醛的合成工艺改进

崔新强，李新志，张 彬，孔祥雨，于治见，刘文涛，杨 利

（山东省药学科学院 山东省化药重点实验室，山东 济南 250101）

洋茉莉醛（piperonal，1），又名：胡椒醛、天芥菜精，化学名为3, 4-二氧亚甲基苯甲醛，洋茉莉醛天然存在于笃斯越橘、甜瓜、香胡椒和香荚兰豆等植物中。

洋茉莉醛是一种非常重要的合成香料，有广泛的用途。其作为原料还可制备很多化工产品，如新洋茉莉醛、洋茉莉腈、胡椒基丙酮等[1]。

洋茉莉醛的合成方法主要分为天然物半合成法和化学全合成法。半合成法包括：（1）胡椒碱与碱液加热水解后得胡椒酸，胡椒酸经高锰酸钾氧化制得洋茉莉醛，此法原料不易得，成本高。（2）黄樟油异构化为黄樟油素，黄樟油素经氧化后制得洋茉莉醛，此法用碱量大，废水较多且废弃物难处理，环保压力大[2-6]。化学全合成法包括：（1）香兰素水解脱甲基制得原儿茶醛，原儿茶醛与二氯甲烷环合制得洋茉莉醛，此法副反应多，收率较低，成本高[7]。（2）对甲苯酚经酯化、转位、氧化、闭环、氯化、水解制得洋茉莉醛，此法收率尚可，但步骤较长，废水较多，环保压力大[8]。（3）邻苯二酚与二氯甲烷环合制得胡椒环，胡椒环与乙醛酸经缩合、氧化脱羧制得洋茉莉醛，此路线为目前最为理想的全合成路线[9-13]。但该路线中缩合反应体系较浓稠，搅拌困难；氧化脱羧一般以硝酸、硝酸银、硝酸银和过硫酸盐为氧化剂，容易过氧化，造成产品收率低。我们在此路线（见图1）基础上，开发了适合工业化生产洋茉莉醛的方法。该方法可以高收率、高纯度、低成本得到洋茉莉醛，降低了劳动保护要求，符合绿色化学和可持续发展理念。

图1 洋茉莉醛的合成路线

1 材料

1.1 仪器

B-545熔点仪（瑞士Buchi，温度未校正）；Inova-300核磁共振波谱仪（美国Varian，内标TMS）；4000 QTRAP波谱仪（美国AB）；Agilent 1260高效液相色谱仪（美国Agilent）；LCQ型质谱仪（美国Finnigan）。

1.2 药品与试剂

胡椒环（国药集团，纯度99 %）；40 %乙醛酸溶液（山东西亚，纯度98 %）；次氯酸钠水溶液（莱阳康德，有效氯含量≥10 %）；2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（山东西亚，分析纯）；其余试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 3, 4-亚甲二氧基苯乙醇酸（化合物2）的合成

取40 %乙醛酸溶液（18.5 g，0.1 mol），置入250 ml三口瓶，搅拌降温，于-5～ -10 ℃下缓慢滴加浓硫酸（20 g，0.2 mol），滴毕，保温搅拌10 min。反应液中加入二氯甲烷（37 ml），于-5～ -10 ℃下缓慢滴加胡椒环（14.6 g，0.12 mol），滴毕，保温反应。体系中有大量白色固体析出，HPLC监控至反应完全（胡椒环＜25 %），于5 ℃下往反应液中缓慢滴加水（40 ml），搅拌1 h，过滤，滤饼用水（20 ml×2）洗，得白色固体，真空干燥，得化合物2（16.4 g，83.6 %）。mp：157～158 ℃（文献[10]：157～158 ℃）。

2.2 洋茉莉醛（化合物1）的合成

取化合物2（9.8 g，0.05 mol）、水（30 ml）置入250 ml三口瓶，室温搅拌，缓慢加入NaHCO3（约8 g），调pH 8～9，调毕，加入二氯甲烷（30 ml）和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（0.1 g）。室温下滴加次氯酸钠溶液（44.4 g，0.06 mol），滴毕，加热搅拌至回流，HPLC监控至反应完全（化合物2＜1 %），降温至室温。分液，水相用二氯甲烷（30 ml×2）萃取，合并有机相，有机相以30 ml饱和NaHCO3溶液和30 ml饱和NaCl溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，有机相减压浓缩至干，得黄色固体。所得固体用乙醇重结晶，为类白色固体，减压干燥，得化合物1（6.3 g，84 %）。mp：36～37 ℃（文献[13]：35～37 ℃）。纯度99 %（HPLC归一化法）。ESI-MS（C8H6O3，m/z）实测值（计算值）：150.3（150.13） [M-H]－。1H NMR（300 MHz，DMSO-d6）δ：6.08（s，2H），6.93～6.95（d，1H），7.34（s，1H），7.43～7.44（d，1H），9.82（s，1H）。

3 结果与讨论

3.1 本工艺第一步加入二氯甲烷有利于反应体系的搅拌，解决了反应后期体系黏稠搅拌困难的问题；胡椒环稍过量，剩余的胡椒环溶于二氯甲烷，母液分液后可循环使用。

3.2 本工艺第二步以廉价的次氯酸钠为氧化剂，降低了成本；加入催化剂TEMPO可以避免产品的过氧化，提高了产品的收率和纯度。

3.3 本工艺以胡椒环和乙醛酸为原料，经缩合、氧化脱羧、重结晶得到高纯度洋茉莉醛（纯度为99 %），反应总收率70.2 %。所得产品经熔点测定、MS和1H NMR等方法确证结构。

3.4 本工艺操作简单，无条件苛刻反应；所用有机溶剂均可回收利用，环保压力小；适合工业化生产。