丁苯酞预处理对急性脑梗死rt-PA静脉溶栓疗效及安全性的影响

陈金喜 高宁博 牛广义 陈 晨 白宏英

1)新郑市人民医院神经内科，河南 新郑 451100，451100 2)南昌大学玛丽女王学院151班，江西 南昌 330000 3)郑州大学第二附属医院，河南 郑州 450003

随着疾病谱的变化，目前脑卒中已经成为我国居民致死、致残的重要疾病，其中脑梗死占脑卒中的70%～80%，给个人、家庭和社会带来巨大负担，严重影响国民的生活质量[1-5]，应积极治疗，以降低致残率和病死率[6-11]。关于其治疗方法的研究一直是临床研究的热点和重点，但取得的成果却有限。对于超急性期的符合溶栓适应证的脑梗死患者进行静脉溶栓治疗，其疗效已被国内外多项研究所证实[12-16]。rt-PA具有安全性高，无抗原性等特点[17-20]。rt-PA可有效降低血液黏度，达到疏通血管、溶解血栓的目的[21-25]。研究[26]表明，rt-PA可有效促进缺血区脑组织血液循环恢复。然而，由于其严格的时间窗限制以及溶栓后出血、再灌注损伤等风险，其使用受限。因此，如何提高急性脑梗死患者静脉溶栓治疗的有效性及安全性的问题日益凸显，恢复患者大脑灌注来挽救缺血性脑组织成为治疗急性脑梗死的主要目标[27]。研究显示，丁苯酞能够通过改善脑组织微循环[28]、抑制细胞内钙超载、抗缺血后炎症、保护血脑屏障、抑制细胞凋亡[29-30]等多个病理环节起到抗脑缺血的作用，具有神经保护作用[31]，2010年中国急性卒中诊疗指南推荐已在临床得到广泛应用[32-35]。关于二者合用，特别是给药时机问题，尚缺乏相关研究。本实验通过对rt-PA静脉溶栓的患者提前给予丁苯酞针剂预处理的研究，分析其给药时机、有效性及安全性。

1 资料与方法

1．1研究对象回顾性分析2016-11—2018-07就诊于新郑市人民医院神经内科诊疗中心给予rt-PA静脉溶栓及丁苯酞联合治疗的急性脑梗死患者109例，均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中的诊断标准。其中48例(丁苯酞预处理组)入院后立即给予丁苯酞氯化钠注射液，然后给予rt-PA静脉溶栓；61例(丁苯酞后干预组)在rt-PA静脉溶栓后给予丁苯酞氯化钠注射液。2组一般资料(性别、年龄、入院时NIHSS评分)比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1．2入选标准(1)年龄>18岁；(2)确诊为缺血性脑卒中，且导致明显的神经功能缺损，NIHSS评分≥4分；(3)发病4.5时以内；(4)CT或MRI排除颅内出血；(5)患者或家属签署知情同意书。

1．3排除标准(1)神经系统症状、体征非常轻微或自动消失；(2)既往颅内出血史；(3)过去3个月有脑梗死、心肌梗死或颅脑外伤史；近3周内胃肠道或尿道出血史；近2周内有过大的外科手术史或受过严重创伤；近1周内曾在不易压迫止血部位的进行了动脉穿刺手术；(4)有颅内血肿、动静脉畸形或动脉瘤；(5)伴活动性出血；(6)急性出血倾向：血小板计数低于正常<100 000个/mm3；口服抗凝剂，且INR>1.7或凝血酶原时间>15 s；入院前48 h内接受过肝素治疗(检验结果显示APTT超出正常范围)；(7)血糖<2.7 mmol/L(50 mg/dL)或>400 mg/dL；(8)血压：收缩压>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压>110 mmHg，或在溶栓时间窗内不能将血压安全控制在要求范围内；(9)CT显示低密度范围>1/3大脑半球、妊娠、其他溶栓禁忌证。

1．4给药方法2组均常规给予抗血小板聚集，控制血压、血糖、血脂等一般治疗。丁苯酞预处理组：符合纳入标准的患者入院后立即给予丁苯酞氯化钠注射液，在时间窗内给予注射用阿替普酶：根据0.9 mg/kg体质量计算，先静脉推入10%的剂量，并在60 min内将剩余的剂量静滴。丁苯酞后处理组：患者入院后先给予rt-PA静脉溶栓治疗，结束后再给予丁苯酞治疗。

1．5有效性评估比较2组溶栓后24 h、出院时(或7 d)NIHSS评分及治疗后3个月时改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分，以3个月时mRS评分作为评价疗效的指标，将0～1分者定为预后良好，2～6分为预后不佳。

1．6安全性评估比较2组溶栓后颅内出血的发生率及7 d和3个月的病死率。常规在溶栓后24 h复查颅脑CT以确定是否有颅内出血。若溶栓后患者临床症状加重，需随时行CT或MRI检查以确定是否存在颅内出血。

2 结果

2．12组溶栓后24h、出院时(或7d)的NIHSS评分比较预处理组溶栓后24 h、出院时(或7 d)的NIHSS评分低于后干预组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．22组治疗3个月时mRS评分比较预处理组组治疗3个月时mRS低于后干预组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2．32组溶栓后颅内出血发生率及7d和3个月病死率比较预处理组溶栓后颅内出血发生率及7 d和3个月病死率低于后干预组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表1 2组一般资料比较

表2 2组溶栓后24 h、出院时(或7 d)的NIHSS评分比较

表3 2组治疗3个月时mRS评分比较 [n(%)]

表4 2组溶栓后颅内出血发生率及7 d和3个月病死率比较 [n(%)]

3 讨论

脑组织对缺血缺氧性变化非常敏感，脑代谢的变化在脑血流被阻断30 s即可发生，而2 min后脑电即可停止活动，如果缺血持续超过5 min不缓解，对脑组织造成的损伤即成为不可逆[36-40]，最终导致脑梗死事件的发生。在脑组织缺血性坏死的早期阶段，核心坏死区周围尚有未坏死的组织(即缺血半暗带)环绕，神经功能受损或基本丧失，但仍有部分神经细胞存活。在血供及时恢复情况下，缺血半暗带区的大部分神经细胞可能避免坏死，故缺血半暗带区理论的存在为溶栓治疗的临床应用提供了依据。然而，核心坏死区及缺血半暗带的范围不是固定不变的，而是一个随时变化的动态发展的病理生理过程，缺血的时间、发生阻塞的血管部位及周围侧支循环的开放和建立均与之相关，缺血时间越长，程度越重，坏死区就会逐渐扩大，随之缺血半暗带区逐渐缩小。因此，通过早期的血运重建治疗，使缺血缺氧部位的血供能够尽快恢复，可有效挽救缺血半暗带的神经细胞，减少由此而继发的神经功能缺损[41-43]。

作为纤维蛋白特异性溶栓剂，rt-PA能够通过激活血栓中的纤溶酶原，使其降解为纤溶酶，从而实现溶解血栓的目的。通过静脉给予rt-PA进行溶栓治疗是目前最常用的恢复脑血流灌注的措施，其有效性在临床上已被广泛认可[44-46]。但因其存在溶栓后出血、再灌注损伤等风险，极大限制了其临床使用。神经保护制剂能够提高脑组织对缺血缺氧的耐受性，减轻缺血引起的神经细胞损伤，二者联用提高静脉溶栓治疗的有效性及安全性成为临床研究的新方向。

丁苯酞是由芹菜籽提取而来[47-48]，可促进抗氧化酶活性。对丁苯酞的作用机制的研究表明[49]，丁苯酞能够通过增加缺血半暗带的脑组织灌注，抑制细胞凋亡[50]，抑制缺血后炎症反应，减轻脑水肿，促进侧支循环的建立等多个环节起到脑保护作用。丁苯酞可明显改善脑循环，促进侧支循环建立以及重构病变区微循环，改善能量代谢，抗氧化[51-52]。研究[53]显示，丁苯酞可以提高血管内皮生长因子(VEGF)的表达，促进梗死灶及其周围新生血管的建立，增加脑血流量，使梗死面积减少，从而改善神经功能缺损的症状。研究还表明[54-55]，丁苯酞可以增加血管内皮细胞中一氧化氮及前列腺素I的含量，并抑制梗死后自由基对脑组织的损伤，保护细胞线粒体并重构脑梗死后缺血半暗带的微循环。丁苯酞可通过诱导HSP10高表达减少迟发性神经元死亡，从而起到脑保护作用。丁苯酞还可抑制动脉粥样硬化的炎症反应，逆转内皮细胞损伤等脑梗死患者预后，降低致残率和病死率[56]。丁苯酞有助于促进侧支循环的建立，增加缺血半暗带的血流量，改善缺血区[57]，可以使rt-PA在缺血部位更好地发挥作用并增强局部溶栓效果，更有效开通闭塞的血管，从而减少缺血再损伤的发生，有助于改善脑梗死后的神经功能障碍[58]。大规模的临床试验表明丁苯酞对缺血性卒中具有较强的治疗作用。本研究中，3个月后丁苯酞预处理组mRS评分低于丁苯酞后干预组(P<0.05)，与上述研究一致，说明在rt-PA溶栓前给予丁苯酞针剂预处理能够有效改善神经功能缺损症状。同时，丁苯酞针剂预处理可以提高溶栓治疗的安全性。本研究中，丁苯酞预处理组颅内出血的发生率及3个月后病死率均低于丁苯酞后处理组(P<0.05)，充分显示丁苯酞针剂预处理为rt-PA溶栓治疗增加了安全性。可能原因是rt-PA溶栓前应用丁苯酞，延缓缺血半暗带的形成时间，减少梗死后由于自由基释放导致神经细胞膜中不饱和脂肪酸过氧化对细胞膜造成的损伤，同时促进侧支循环的建立，有助于尽快恢复脑组织灌注。

rt-PA静脉溶栓前给予丁苯酞预处理可有效预防再灌注损伤导致的脑水肿，减少炎症反应，增加侧支循环的生成，改善神经功能缺损，减少颅内出血的发生，提高临床疗效。本研究也有不足之处，首先，收集的样本数偏少，且局限于本地区，结果可能存在偏差；其次，由于患者住院时间及使用丁苯酞的疗程不同，可能会对研究结果造成影响；第三，对于患者的危险因素未进行分析，也可能会导致结果出现偏差，在以后的研究中将会加以完善。