红花黄色素对早期2型糖尿病肾病患者胰岛素抵抗和血液高凝状态的影响

刘晶晶,卢丽，胡凤琪，袁海

糖尿病肾病(diabetic npehropathy, DN)是糖尿病的慢性并发症之一，属于微血管病变，此病发生多与患者机体糖代谢异常、肾动脉硬化、微循环功能障碍以及氧化应激等因素有关，患者出现蛋白尿是其临床症状之一[1]。中医认为糖尿病主要是由于脏腑阴虚燥热、气阴两虚及津液输布异常导致，既往研究显示糖尿病肾病患者普遍存在“肾络瘀阻”的症状[2]。红花黄色素(safflower yellow, SY)是中药红花中的有效成分之一，属于查耳酮类化合物，是中国批准允许使用的食用天然色素且为国家级新药，具有扩张冠状动脉、抗氧化、抗细胞凋亡、改善心肌供血以及保护心脑血管的作用，临床主要运用于心脑血管疾病治疗[3]。最近有研究显示红花在治疗DN方面取得良好疗效[4]，并且可以延缓糖尿病肾功能衰竭患者的病情，本研究发现SY对早期2型糖尿病(T2DM)肾病患者的胰岛素抵抗及血液高凝状态均有改善作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年12月—2018年4月襄阳市中心医院肾脏内科确诊为T2DM肾病患者110例作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组与观察组，各55例。对照组：男28例，女27例，年龄40～68(57.36±5.87)岁；BMI 24～28(26.41±1.23)kg/m2；T2DM病程0.5～2.5(1.42±0.63)年。观察组：男29例，女26例，年龄40～68(56.72±6.03)岁；BMI 24～28(26.26±1.47)kg/m2；T2DM病程0.5～2.5(1.56±0.52)年。2组患者性别、年龄、BMI、病程比较，差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者/家属知情同意并签署同意书。

1.2 选择标准

1.2.1 纳入标准：①符合“中国2型糖尿病防治指南(2013年版)”中2型糖尿病诊断标准与Mogensen诊断标准中糖尿病肾病Ⅲ期[5]；②24 h尿蛋白定量>0.5 g或者尿蛋白排泄率(UAER)>200 μg/min，眼底微动脉发生改变；③年龄40～68岁；④HbA1c水平≥7.5%。

1.2.2 排除标准：①合并重度心肺功能不全、重度心律失常、冠心病、急慢性肾小球肾炎、狼疮肾病、IgA肾病及药物性肾病者；②有过敏体质者或者对>2种食物或药物过敏患者；③有出血症状患者；④严重感染、恶性肿瘤、内分泌疾病者；⑤近3个月有服用过糖皮质激素、免疫抑制剂、细胞毒性、降脂及抗凝类药物者；⑥1型糖尿病患者；⑦孕妇、哺乳期妇女、精神病患者及认知功能障碍者。

1.3 治疗方法 2组患者均进行控制血糖、血压等常规治疗，对照组采取二甲双胍格列本脲片(亚宝药业四川制药有限公司生产)1片/次(2.5 mg/500 mg)口服，2次/d，可根据患者自身情况调节用药剂量，但每日最大剂量不超过4片。观察组在对照组基础上予注射用红花黄色素(浙江永宁药业股份有限公司生产)100 mg加入0.9%氯化钠注射液250 ml中静脉缓慢滴注，1次/d。2组均连续治疗3周。

1.4 观察指标与方法 于治疗前、治疗3周后晨抽取患者空腹静脉血10 ml待测。

1.4.1 血糖及胰岛素测定： 上述血液3 ml 采用全自动生化检测仪(日立7170)检测空腹血糖(FPG)，糖化血红蛋白仪(MQ-2000PT，上海惠中医疗科技有限公司)检测HbA1c；全自动微粒子化学发光免疫分析装置(Access 2，美国贝克曼库尔特有限公司)自动分析检测空腹胰岛素(FINS)，用稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。

1.4.2 肾功能测定： 上述血液3 ml以全自动生化检测仪(日立7170)检测血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)含量，并计算出肾小球滤过率(eGFR)；采用LUMINO法检测患者 24 h尿白蛋白排泄率(UAER)，计算公式为UAER(μg/min)=24尿微量白蛋白×尿量/1 440。

1.4.3 血液流变学检测： 上述血液以全自动血液流变仪(LBY-N6Compact，北京普利生仪器有限公司)检测全血高切黏度、全血低切黏度以及血浆黏度。

1.4.4 MDA及SOD测定： 上述血液4 ml离心取上层血清，以ELISA法检测丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)，所用试剂盒均购自上海易利生物科技有限公司。

1.4.5 不良反应观测： 记录2组患者治疗期间不良反应。

2 结 果

2.1 2组患者血糖及胰岛素水平比较 治疗前，2组HbA1c、FPG、FINS及HOMA-IR比较，差异无统计学意义(P>0.05)； 治疗3周后，2组上述指标均降低，且观察组均低于对照组(P<0.01)，见表1。

2.2 2组患者肾功能指标比较 治疗前，2组eGFR、UAER、SCr及BUN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)； 治疗3周后，2组上述指标均降低，且观察组均低于对照组(P<0.01)，见表2。

表1 2组患者治疗前后血糖及胰岛素水平比较

表2 2组患者治疗前后肾功能指标比较

2.3 2组患者血液流变学比较 治疗前，2组全血高切黏度、全血低切黏度及血浆黏度比较，差异无统计学意义(P>0.05)； 治疗3周后，2组上述指标均降低，且观察组均低于对照组(P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后血液流变学比较

2.4 2组患者MDA、SOD水平比较 治疗前，2组MDA、SOD水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)； 治疗3周后，2组MDA水平均降低，SOD水平均升高，且观察组变化幅度大于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者治疗前后MDA、SOD水平比较

2.5 2组患者不良反应比较 2组患者均未出现不良反应。

3 讨 论

糖尿病的发生与遗传因素、糖脂代谢紊乱及氧化应激等因素有关，糖尿病肾病常表现为肾小球动脉硬化、血管通透性异常导致蛋白尿，病情发展为肾功能性减退[6]。已有研究表明，红花作为活血化瘀中药在治疗糖尿病方面取得明显疗效，SY可以改善老年糖尿病肾病合并急性心肌梗死患者血液流变学指标与肾功能状态[7]。本研究结果显示，SY可以降低早期2型糖尿病肾病患者的血液黏度并改善肾功能状态。中医认为糖尿病患者处于气阴两虚状态，最终导致机体各脏腑损伤，其中肝、脾、肾受影响最大[8]。肝主藏血与疏泄，肾主藏精、封藏，肝肾阴虚使血运不畅快导致瘀血产生，最终影响机体微循环[9]。瘀血形成是糖尿病肾病的病理基础，肾脏中的血管具有疏散分布血液作用，还具有机体物质交换与营养代谢的功能。肾脏脉络有分布面积广、血流量大且血流较慢、血液双向对流与功能调节特点，易受瘀血影响，导致肾功能受损，增加机体的高凝状态[10]。SY可以通过延长凝血酶原时间使血栓形成时间延长，同时羟基红花黄色素A(HSYA)是血小板激活因子受体拮抗剂，HSYA具有抑制血小板黏附、5-羟色氨酸及血小板内游离Ca2+浓度增加的作用[11]。HSYA可以降低纤维蛋白原水平，从而抑制血小板聚集、血栓形成，降低机体血液黏度、改善机体血液高凝状态[12]。大鼠动物实验结果显示，HSYA还可以减轻大鼠心肌梗死面积[13]。临床研究显示，SY可以改善早期糖尿病肾病患者的肾功能[14]，本研究结果与以往研究结果基本一致，表明SY可以改善早期2型糖尿病肾病患者的肾功能与血液高凝状态。

糖尿病肾病体内高糖状态易诱发氧化应激反应，氧化应激可直接对胰岛β细胞造成伤害并使胰岛细胞凋亡，同时还可以经多种途径阻碍胰岛素信号传导，最终使机体产生胰岛素抵抗[15]。本研究结果显示，SY可以明显降低早期2型糖尿病肾病患者过高的血糖水平以及胰岛素抵抗，同时还可以增强机体的抗氧化能力。肾脏对氧化损伤较为敏感，在正常的状态下机体的氧化与抗氧化处于动态平衡，机体中的活性氧增多就会导致氧化应激，可对肾组织及细胞产生直接损伤。有学者推测红花可以抑制P22phox、P47phox的表达以及抑制胞质中P47phox与膜成分中P22phox的结合，从而抑制NADPH氧化酶的活性，降低肾脏的氧化应激反应，因此可增加对肾功能的保护作用。动物实验结果显示，SY可以改善肥胖小鼠的糖耐量异常及胰岛素抵抗[16]。临床研究显示，HSYA可以降低急性缺血性中风血瘀症患者MDA水平并增加SOD含量[17]，本研究与以往研究结果基本相似，表明SY可能是通过降低机体氧化应激反应，减少对胰岛细胞损伤及减弱对胰岛素信号传导的阻碍作用，从而改善早期2型糖尿病肾病患者的胰岛素抵抗状态，加快体内血糖消耗，达到降低血糖的目的。

综上所述，SY可以降低早期2型糖尿病肾病患者的血糖水平，降低血液黏度来改善机体血液高凝状态，缓解肾功能损伤；SY还可以降低机体氧化应激反应、提高抗氧能力，改善早期2型糖尿病肾病患者胰岛素抵抗。

利益冲突：无

作者贡献声明

刘晶晶、卢丽：设计研究方案，实施研究过程，资料搜集整理，论文撰写，论文修改，进行统计学分析；胡凤琪、袁海：提出研究思路，分析试验数据，论文审核