冠心病患者PCI术后支架内再狭窄的临床特点及危险因素分析

熊家瑞，黎明江，黄亚敏，全力力，罗群华

全球范围内，每年大约有500万冠心病患者行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)，冠状动脉内支架再狭窄(in-stent restenosis，ISR)是冠状动脉介入治疗的一个重要并发症和难题。临床裸金属支架植入后ISR的发生率为20%～35%[1]。与裸金属支架相比，药物洗脱支架通过抑制支架植入术后旺盛的新内膜增生，从而大大降低了冠状动脉内支架再狭窄和靶病变再血管化的风险。但是临床实践中药物洗脱支架者术后支架内再狭窄的发生率依旧高于10%[2]。现回顾性分析冠心病患者107例PCI术后发生支架内再狭窄的临床特点及可能的危险因素，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年4月—2018年4月武汉大学人民医院收治入院行经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者107例，根据复查冠状动脉造影结果是否存在ISR(PCI术后冠脉动脉造影发现支架本身及支架边缘5 mm内管腔丢失大于50%[3])进行分组，合并ISR者33例为ISR组，无ISR者74例为对照组。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①冠状动脉造影显示至少1支血管狭窄≥75%且诊断为冠心病，并成功接受PCI术植入药物洗脱支架；②术后对所有患者随访，PCI术后1年内来院复查冠状动脉造影。(2)排除标准：①近期有活动性出血；②凝血机制障碍，严重未能控制的高血压；③严重肝肾功能不全；④合并肿瘤活动期患者；⑤近期或住院期间有手术史；⑥急或慢性感染加重期者；⑦过敏体质以及妊娠期或哺乳期妇女；⑧临床资料不完整者。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 临床资料收集：包括性别、年龄、高血压病史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、冠心病类型；所有患者支架植入术后服用双联抗血小板聚集治疗(阿司匹林肠溶片+硫酸氯吡格雷片)，并常规进行冠心病二级预防药物治疗。

1.3.2 血液生化检测：患者入院后24 h内采集空腹肘静脉血5 ml并由武汉大学人民医院检验科完成检测。(1)血常规：白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)；(2)血糖/血脂：空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；(3)凝血指标：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)和国际标准化比值(international normalized ratio，INR)；(4)其他指标：血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)。均用日本Olympus AU2700 型全自动生化分析仪检测。

1.3.3 冠状动脉造影与狭窄程度评定： 由≥2名具有丰富冠心病介入治疗经验的心内科专业人员完成。冠状动脉狭窄程度评定，采用Gensini积分系统对狭窄程度进行评分，管腔狭窄≤25%记1分，>25%～50%记2分，>50%～75%记4分，>75%～90%记8分，>90%～99%记16分，>99%记32分；不同狭窄冠状动脉节段按Gensini评分标准乘以相应系数；每例患者冠状动脉狭窄积分为各分支积分之和[4]。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较 2组患者在年龄、合并高血压、饮酒史、冠心病类型方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。而在性别、合并糖尿病、吸烟史方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 2组血液生化指标比较 2组患者在白细胞、血红蛋白、血小板、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、国际标准化比值与血肌酐方面比较，差异均无统计学意义 (P>0.05)，但空腹血糖、总胆固醇、尿酸、超敏C反应蛋白比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 2组冠状动脉造影情况比较 2组患者在冠状动脉病变部位、病变数量方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但Gensini积分数值比较，差异有统计学意义(P<0.05)；同时将Gensini积分分成低、中、高分3类，其中在低分和高分中，2组患者比较有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 ISR病变的Logistic回归分析 以糖尿病史、吸烟史、总胆固醇、血尿酸、超敏C反应蛋白、Gensini积分为自变量，以PCI术后1年是否发生支架内再狭窄为因变量，纳入模型进行多因素Logistic回归分析，结果显示糖尿病史、吸烟史、PCI术前高总胆固醇、高尿酸、高超敏C反应蛋白水平是PCI术后1年发生ISR的危险因素。同时ISR发生与 Gensini积分数值无相关性(P>0.05)，但通过对Gensini积分分成3类，发现高分与ISR的发生呈正相关(P<0.01)，见表4。

3 讨 论

虽然冠状动脉支架的应用使冠心病患者的临床症状和手术结果有了显著地改善，但随着时间的推移，支架植入术的长期效果仍然受到支架内再狭窄风险的严重制约。因此，寻找ISR发生的危险因素，进行提前干预和风险性预测，有利于ISR发生率的进一步降低。有研究表明在冠状动脉支架植入术后的病变内皮损伤处有大量炎性细胞聚集，其通过分泌炎性因子、细胞因子以及趋化因子等来刺激血管平滑肌细胞的迁移与过度增殖，同时促进细胞外基质分泌，共同作用下引起血管组织重构和肉芽组织的增生，从而导致支架内再狭窄的产生。此外，冠状动脉狭窄的主要成分为新生内膜的异常增生，血管内皮损伤后，增生的内皮以及内膜中炎性反应—纤维增生性反应都可促进冠状动脉粥样硬化致使内膜增生[5-6]。同时冠状动脉介入手术也会使血管内皮受损，引发内皮下基质暴露在血液中，促使血小板的黏附与聚集，从而产生血栓，导致血管管腔狭窄，这也是支架内再狭窄加重的又一个关键因素[7-9]。总之，内皮损伤是启动因素，炎性反应是关键环节，血管重构是最终结果，对内皮损伤因素进行控制，减少血管炎性反应，可以减少ISR的产生。

表2 2组患者血液生化指标比较

表3 2组患者冠状动脉病变情况比较

表4 ISR病变的Logistic回归分析

本研究显示，107例入选患者中33例出现支架内再狭窄，占总人数的30.8%，发生率仍处于较高水平，成为影响PCI患者预后的主要因素之一。研究发现男性PCI术后患者支架内再狭窄发生率高于女性(P<0.05)，同时研究还发现吸烟史是ISR发生的独立危险因素。有可能是男性患者吸烟率远大于女性所致。吸烟是公认的冠心病的危险因素，与不吸烟相比，吸烟者冠心病的发病率和病死率高出2～6倍。吸烟会使血管动脉壁氧合不足，内膜下层脂肪酸合成增多，前列环素释放减少，血小板易在动脉壁黏附聚集。此外吸烟还会使血清胆固醇含量上升，引起动脉粥样硬化，致使ISR更易形成。糖尿病患者由于血糖的高渗透作用，损伤血管内皮导致炎性反应，从而引起凝血因子的生成破坏失衡,导致血栓形成。有研究指出冠心病患者的糖化血红蛋白水平越高，冠状动脉病变程度更为广泛，累及血管数量更多，狭窄程度也越严重，PCI术后支架内再狭窄风险也越高[10-11]。同样本研究结果也提示糖尿病史是1年内发生支架内再狭窄的危险因素。

高尿酸水平、高脂血症是冠心病的独立危险因素，可以增加冠心病的发病率和病死率。有研究显示人体尿酸分泌增多会促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质的过氧化，加重冠状动脉内皮功能损伤，导致血小板聚集，促使血栓形成，还会在血管壁形成结晶状沉积，引起动脉壁增厚,促使冠状动脉管腔不断变窄[12]，同时尿酸还能直接刺激血管平滑肌细胞增生[13]，这些原因都会加重动脉粥样硬化，进而使支架内再狭窄的发生率增加。而高总胆固醇患者血管内皮受损，血管内壁完整性和通透性受到破坏，动脉硬化加剧，影响PCI术后血运重建效果，进而导致支架内再狭窄。本研究结果显示PCI术前高尿酸、高总胆固醇是1年内发生支架内再狭窄的危险因素，而本研究显示LDL-C对冠状动脉支架再狭窄的发生没有明显的影响 (P>0.05) 。这一结果与国内外其他学者的研究结果并不一致，可能是由于临床他汀类药物在冠心病预防上的大量应用或者本研究样本数据量过少所致，需进一步研究与论证。

炎性反应是支架内再狭窄发生的重要机制。hs-CRP是炎性反应的主要标志物，在动脉粥样硬化病变中，可随炎性细胞因子释放入血，从而导致脂质沉积于血管壁，造成血管损伤而导致动脉粥样硬化[14-16]。同时hs-CRP可以使血管内皮损伤处聚集单核细胞，促进单核细胞释放组织因子,加强局部血栓的形成[17]。大量研究表明hs-CRP水平对于预测心血管病事件的发生及冠状动脉狭窄程度具有重要意义。本研究发现，ISR组患者PCI术前hs-CRP水平高于对照组，多因素Logistic回归分析表明PCI术前高hs-CRP水平是发生支架内再狭窄的危险因素，说明hs-CRP水平与动脉粥样硬化及PCI术后1年内ISR的发生关系密切。因此hs-CRP水平可以作为影响PCI术后ISR发生的因素,对其水平进行分析可及时评估患者PCI术后预后情况。

本研究还表明Gensini积分越高，冠状动脉病变情况越复杂，狭窄程度越严重，植入支架数目越多，发生ISR的可能性越高。多因素Logistic回归分析表明高分患者(Gensini积分>64分)与ISR的发生呈正相关，是1年内发生支架内再狭窄的危险因素。同时还发现前降支发生ISR明显高于回旋支和右冠状动脉。有研究表明支架植入的数量越多，病变血管腔直径越小、病变部位越长，发生ISR的可能性就越大[18]。

指导PCI术后患者出院后养成良好的生活习惯，如戒烟，低盐、低脂、低嘌呤饮食，同时积极治疗相关疾病如糖尿病、高尿酸血症、高脂血症，将血糖、血尿酸、血脂控制在正常范围内，也要加强对冠状动脉Gensini积分高分(>64分)、PCI术前高hs-CRP水平患者的院外监测，出现异常及时就医，能降低临床ISR的发生率及病死率。本研究也存在诸多不足，纳入的病例数不足，研究随访时间较短，且为单中心研究，结果可能有一定的偏移，需纳入多中心数量更多的病例来进一步完善。

利益冲突：无

作者贡献声明

熊家瑞：研究构思，选择课题，课题设计，统计分析，论文撰写；黎明江：修改论文，论文审核；黄亚敏、全力力、罗群华：进行文献调研与整理，数据获取，参与撰写