三种含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌的疗效分析

张启宇，李 岩

中国医科大学附属盛京医院第一消化内科，辽宁 沈阳 110000

据2012年世界卫生组织(WHO)的一项调查显示，全世界约42.6%的胃癌发生在我国，归因于感染导致的癌症占24.2%，其中45%归因于H.pylori感染[1]。早在1994年国际卫生组织就将H.pylori定为胃癌的Ⅰ类致癌因子[2]。最新的京都共识、Maastricht Ⅴ均将根除H.pylori作为胃癌的一级预防措施。目前H.pylori感染是预防胃癌最重要的可控的危险因素。我国当前H.pylori感染率为40%～60%[3]，H.pylori对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率呈上升趋势，既往推荐使用的标准三联方案根除率明显下降。我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》推荐含铋剂的四联方案(铋剂+PPI+2种抗生素)作为经验性根除H.pylori的主要治疗方案[4]。本研究归纳总结了中国医科大学附属盛京医院消化内科门诊常用的三种14 d含铋剂四联方案，以便筛选出性价比更高的根除方案。

1 资料与方法

1.1 病例选择选取2016年8月至2018年7月在中国医科大学附属盛京医院消化科门诊就诊的无并发症的慢性胃炎及消化性溃疡且无并发症患者。入组标准：(1)经13C尿素呼气试验确诊H.pylori阳性患者；(2)既往从未接受过H.pylori根除治疗；排除标准：(1)治疗前30 d内使用过铋剂或抗生素者；(2)治疗前2周内使用过H2受体阻断剂、硫糖铝、米索前列醇及PPI者；(3)治疗前4周使用过非甾体类抗炎药者。本研究经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1H.pylori感染的诊断：13C尿素呼气试验结果：DOB值≥4者即诊断为H.pylori感染；根除治疗至少4周后复查13C尿素呼气试验，DOB值<4者，即根除成功，否则即为根除失败。

1.2.2 根除方案：A组：埃索美拉唑20 mg、阿莫西林1 000 mg、克拉霉素500 mg、枸橼酸铋钾胶囊600 mg，2次/d；B组：雷贝拉唑20 mg、阿莫西林1 000 mg、克拉霉素500 mg、枸橼酸铋钾胶囊600 mg，2次/d；C组：埃索美拉唑20 mg、阿莫西林1 000 mg、呋喃唑酮100 mg、枸橼酸铋钾胶囊600 mg，2次/d；所有方案的疗程均为14 d，药品基本信息如表1所示。

表1 药品基本信息Tab 1 Basic information of drugs

2 结果

2.1 性别、年龄比较三组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性(见表2)。

2.2H.pylori根除率比较A组根除率为86.41%，B组根除率为76.16%，C组根除率为87.12%。C组较A组H.pylori根除率高，但差异无统计学意义(P=0.873)；A组和C组的H.pylori根除率较B组明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

2.3 不良反应发生率的比较A组不良反应为5例，B组不良反应为8例，C组不良反应为9例，各组间不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)(见表2)。

表2 三组患者性别、年龄、H.pylori根除率、不良反应发生率比较Tab 2 Comparison of gender, age, H.pylori eradication rate and adverse reactions rate among three groups

2.4 成本-效果分析三组的成本-效果比从小到大依次为C组、B组、A组，其中C组的成本-效果比明显优于其他两组(见表3)。

表3 三组成本-效果分析Tab 3 Cost-effect analysis among three groups

3 讨论

除胃癌外，国内外大量研究证实H.pylori感染还与消化性溃疡、慢性胃炎、MALT淋巴瘤等密切相关，尽管多数H.pylori感染者并无症状和并发症，但在组织学方面，几乎所有的H.pylori感染者存在慢性活动性胃炎，即H.pylori胃炎。H.pylori感染是90%以上十二指肠溃疡和70%～80%胃溃疡的病因，根除H.pylori可促进溃疡愈合，明显降低溃疡复发率和并发症发生率[5]。基于各地区H.pylori耐药率、药物可获得性、经济条件等差异，H.pylori根除方案的策略主要有根据药敏试验结果的治疗和经验性治疗，目前临床上以经验性治疗为主。我国第五次幽门螺杆菌共识大会指出只要选择含克拉霉素、左氧氟沙星或甲硝唑三联方案，就应进行药敏试验，但药敏试验增加了费用，其准确性和可获得性也影响了其推广[4]。对于经验治疗，目前国内推荐含铋剂四联方案作为首选，即铋剂+PPI+2种抗生素，每种药物对最终的H.pylori根除均至关重要。抑酸剂应选择疗效高、作用稳定、受CYP2C19基因多态性影响较小的PPI，如埃索美拉唑、雷贝拉唑，可提高H.pylori根除率[6]。抗生素的选择是H.pylori根除的难点，国内外各项研究表明，H.pylori的耐药性日益加重，我国的一项H.pylori耐药分析显示，1999年至2015年，H.pylori对多种抗生素的耐药呈不断上升趋势，甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的总体耐药率分别为83.7%、20.8%、8.9%[7]。近年来，有研究结果表明，以阿莫西林、四环素和呋喃唑酮这3种抗生素为核心的根除方案有较好的疗效[8-9]。铋剂价格低廉，可获得性强，具有抗H.pylori活性，用于根除H.pylori的铋剂疗程短、剂量小，不良反应少。

本研究中铋剂联合埃索美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮组及铋剂联合埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素组的根除率均在85%以上，根据国外H.pylori的根除率评级标准[10]及第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识大会意见[4]，这两种方案均可考虑作为根除H.pylori的一线方案。铋剂联合雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素组的H.pylori根除率较铋剂联合埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素组偏低，这可能与PPIs的药动学(PK)和药效学(PD)差异有关。PK及PD差异主要取决于细胞代谢酶CYP2C19的多态性，包括基因多态性和表型多态性，PK及PD的差异则反映在它们对胃酸抑制的速率和程度上，从而影响疗效。MINER等[11]的一项无交叉研究证实，标准剂量的埃索美拉唑比标准剂量的雷贝拉唑能更有效地抑制胃酸分泌。铋剂联合埃索美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮组的H.pylori根除率较铋剂联合雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素组高，但两组既有抗生素组合的差异，又有PPI种类的差异，故两组根除率差异的原因较为复杂，仍需进一步研究。

三组四联方案根除H.pylori的主要不良反应有恶心呕吐、头晕、皮疹、大便次数增加等。三组不良反应发生情况较相似，均较轻微，安全性较好。本研究中，含呋喃唑酮组的不良反应率较其他两组未见明显升高，国内的相关研究[12-13]也表明，含呋喃唑酮的H.pylori根除方案的首次治疗疗效可观，且不良反应发生率较对照组无明显升高，可作为H.pylori初次治疗方案。

含铋剂的四联方案中，埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素组与埃索美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮组的H.pylori根除率、不良反应接近，但后者较前者费用低，我国H.pylori感染率高，获益会更大。雷贝拉唑、阿莫西林、克拉霉素组的不良反应与其他两组相近，但H.pylori根除率低于其他两组，可能需选择其他组合的抗生素以提高H.pylori根除率。本研究中的三种方案均含阿莫西林，对于青霉素过敏的患者需评估既往抗生素用药史，选择合适的抗生素组合。

总之，含铋剂的四联方案埃索美啦唑、阿莫西林、克拉霉素组和埃索美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮组均可考虑作为根除H.pylori的一线方案，不良反应轻微，且埃索美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮组成本更低。