内镜下克罗恩病合并肠道狭窄治疗研究

时雯琳，金世柱，王丽霞，华冰清

1.哈尔滨市第五医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150000； 2.哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科； 3.哈尔滨市第五医院麻醉科； 4.哈尔滨市红十字中心医院急诊科

克罗恩病 (Crohn’s disease, CD) 是一种病因尚不明确的，慢性、反复发作和非特异性的透壁性炎症, 病变呈节段性分布，可发生于全消化道，好发于回肠末段及临近的结肠，腹痛、腹泻、内外瘘及肛周病变为主要临床特征[1]。在CD患者中，超过1/3患者在发病10年后肠道出现狭窄症状。狭窄按发病机制来分，可分为炎症性、纤维性及混合性狭窄3种类型[2]。在肠道损伤时，间质细胞聚集在破损处，分泌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)成分，以修补破损的创面[3]。当炎症呈慢性且较严重时，如CD，将使ECM成分过度生产、沉积，大量间质细胞增生，引起肠壁各层组织形态增厚，这种修复组织损伤的行为可以导致管腔直径的缩小和肠狭窄，最终可导致肠道梗阻[4]。狭窄在CD中比溃疡性结肠炎中更为常见，而且当疾病局限于小肠而非结肠时更为常见。多达80%的CD患者在确诊后10年内至少需要一次手术切除治疗[5]。近年来，内镜下治疗CD合并肠腔狭窄逐渐成为主要的治疗手段，受到国内外研究者的关注，虽然外科手术切除可以缓解狭窄所引起的症状，但狭窄往往在切除后复发，有时需要再次手术。因此，必须尽可能避免手术切除。目前主要的内镜治疗手段包括内镜下球囊扩张(endoscopic balloon dilation，EBD)、针刀狭窄切开(needle knife stricturotomy，NKSt)及支架置入等。

1 EBD

EBD是一种微创肠管长度保留术，可用于治疗CD患者出现的纤维性狭窄。EBD已成为一种已确定的治疗方式，在延缓病情发展或作为外科手术的桥梁方面发挥着重要作用。内镜治疗的对症疗效呈可持续性，根据一项回顾性系列研究[6]，80%、57%、52%的患者1年、3年、5年可避免手术。2010年ECCO(European Crohn’s and Colitis Organisation)指南[7]提出，当具有回盲部病灶切除史的CD患者，在出现吻合口狭窄的情况下，可选择EBD作为治疗手段；针对结肠型CD患者，建议首选扩张治疗，其应用条件是长度较短的狭窄(<4 cm)，且镜身可通过；同时当短狭窄长度<4 cm时，产生严重并发症发生率为2%。2012年英国NICE(National Institute for Health and Care Excellence)[8]支持ECCO指南提出的EBD适应证方面的观点，提出病灶长度短且较直的、独立的、肠镜可通过的狭窄可以选择EBD治疗。2013年日本指南[9]又详细地提出CD合并肠腔狭窄的患者EBD治疗的适应证：短而直(≤4 cm)，无深溃疡或瘘管并发的胃肠道良性狭窄。同时提出其常见并发症包括穿孔、出血、脓肿、瘘管形成及再次狭窄，并发症发生率为2%，也证明了EBD的安全性。通常，用于狭窄扩张的球囊最大直径为20 mm，而伴有瘘道的狭窄通常是内镜扩张的禁忌证[10-11]。

1991年至2013年，一项回顾性分析对12项研究进行了系统汇总，评估了1 463例接受了3 213次循证医学程序的CD患者，技术成功率为89%，81%的患者临床症状得到了相应缓解[12]。62%的吻合口狭窄大部分(98.6%)为回肠，直径不超过2 cm。然而，术后狭窄的复发率很高。随访中，47.5%的患者再次出现症状，28.6%的患者需要手术治疗。本研究的结论是2年需要再次进行EBD或手术干预的概率分别为73.5%和42.9%[12]。最近，另一项大型的分析综述涉及25项研究，包括1 089例患者，结果显示相似[13]。技术成功率为92.3%。1年和2年后需要重复扩张的患者比例分别为31.6%和25.9%。大多数患者在5年内需要再次进行扩张治疗(80%)和/或手术干预(75%)[13]。

在肠镜无法触及小肠狭窄的情况下，双气囊肠镜可用于顺行或逆行进行诊断和/或干预治疗[14]。虽然只有少数的小型研究评估了它在扩大小肠CD狭窄中的应用，但结果仍是积极的[15-16]。NISHIDA等[17]在2006年至2015年对小肠扩张狭窄的经验进行了回顾性研究。使用双气囊肠镜进行小肠扩张是可行的，但与单狭窄患者相比，多狭窄患者手术的风险更大[18]。因此，单独的狭窄可能更适合采用双气囊肠镜。

为了减少EBD治疗CD狭窄所产生的并发症，CHEN等[19]提出内镜医师和团队要经过良好的培训；充分掌握肠道解剖的影像学及炎性狭窄、瘘管等相关知识；治疗前期考虑停用或调整抗凝治疗；良好的肠道准备；操作中不要盲目地使用造影剂辅助或逆行扩张来强迫气球穿过狭窄处；如果怀疑有并发症，患者应在治疗48 h后流食。

2 NKSt治疗

目前NKSt可用于回结肠狭窄[20]，NKSt被考虑用于先前对EBD反应不佳或不完全的难治性狭窄患者。内镜下狭窄切除术是在电切或电烧灼的情况下，根据内镜医师的判断，采用常规针刀或带隔离陶瓷尖的针刀进行的。一项回顾性研究[21]表明，85例炎症性肠病相关性狭窄行NKSt治疗后，操作成功率可达100%，仅有13例(15.3%)患者需接受手术治疗，其中NKSt操作相关性并发症为3.7%，主要包括出血及穿孔。其治疗费用较手术费用低，可作为候选治疗方案[18]。内镜下NKSt治疗原发性和继发性CD相关狭窄安全有效，可为内镜下球囊扩张和手术干预提供替代方案[21]。

3 内镜下支架置入

目前内镜下支架置入应用的有自膨胀式金属支架(self-expandable mental stents，SEMS)和生物降解支架(biodegradable stents)。支架类型不同，径向可膨胀力和缩短程度不同。在CD患者中放置SEMS维持4周是一种安全有效的治疗方式，这可能是内镜治疗的替代手段[22]。事实上，目前的支架并不是专门为治疗CD中的狭窄而设计的。SEMS最初被用于结肠恶性肿瘤姑息性治疗的一种手段，无需后期移除。由于它在这方面的效果，随后改用塑料覆盖，用于良性肠道疾病，以便取出。为了防止向组织内生长和便于取出，SEMS金属网之间的间隙可以完全(全覆膜自膨胀式金属支架，FCSEMS)或部分(部分覆膜自膨式金属支架，PCSEMS)被塑料膜或硅胶覆盖[23]。生物可降解支架由环己酮制成，一般在10～12周内可自行降解。目前还无生物可降解的TTS支架(TTS：内镜钳道)，只能在直肠远端处使用。此外，环己酮降解对CD患者组织的影响还不清楚[24]。

VANBIERVLIET等[25]研究纳入43例患者，所有患者置入均成功，其中35例(81%)临床达到缓解效果，27例(63%)患者支架出现移位。研究同时表明超过20 mm宽的支架迁移频率明显降低。REJCHRT等[26]提出生物可降解支架可用于治疗胃肠道良性狭窄，11例置入支架的CD患者中，除1例患者外，其他患者在首次尝试时均成功置入了生物可降解支架。随访中发现3例患者出现早期支架移位。同时提出早期支架的高迁移率可通过适当的剪裁和进一步改进降解支架的设计来解决。而ATTAR等[27]研究纳入11例患者，10例患者支架置入技术成功。10例患者中有6例的阻塞性症状得到缓解。2例患者需要进行手术治疗。只有1例患者能够在第28天按计划取出支架，且在73个月的随访后仍无症状。

内镜下支架置入的优点是可以使管腔在较长时间内持续扩张，支架置入是内镜治疗的一种替代方法，已经证明对EBD难治性狭窄有疗效。对于不适合EBD的患者是一种可行的治疗方法。理想的支架类型是另一个未解决的问题，FCSEMS可以防止出现支架与黏膜的粘连，因此更容易移除，但这也增加了远端迁移的可能性。相比之下，PCSEMS可以防止可能出现的远端迁移，但更容易粘连，使其更难清除。使用生物可降解支架的经验非常有限，但由于不需要移除它们，理论上它们可能具有更长的效果。然而,目前可降解支架在其他狭窄的治疗中发挥的作用较低，CD患者的黏膜可出现增生反应。生物可降解支架因无法通过内镜钳道于近端狭窄置入，使其应用较少[28]。

即使支架置入术在治疗CD梗阻方面是一种有效的技术，但其伴随的自发性移行和并发症的发生率高，其长期疗效和安全性需要进一步的研究证实。同时在成本-效益方面，需要对这两种技术的成本-效益进行比较，不仅要考虑所用材料的成本，还要考虑整个程序的成本[28]。

穿孔及出血是治疗CD合并肠道狭窄较常见的并发症，出现并发症的患者大部分需要手术治疗，因此，有操作经验的医师进行规范化操作，可大大提高EBD或支架置入的成功率，尽量避免并发症的发生。狭窄患者大部分需要多次内镜治疗，而手术治疗可作为备选方案。目前EBD仍是治疗CD合并肠道狭窄的一种安全有效的方法，虽然它不可能阻止所有患者的手术治疗，但可以显著延迟手术时间。当肠管长度≤4 cm 且无临近瘘道或孤立性穿孔的CD合并肠道狭窄患者，EBD应视为一线治疗。尽管CD合并肠道狭窄的治疗方法仍需进一步探究，一些问题需要进一步解决，但相信，随着技术、治疗方式不断提高和优化，将会有更优良的治疗方式来解决CD合并肠道狭窄。