PCI围术期比伐芦定抗凝的急性冠脉综合征患者出血事件发生情况及影响因素分析

姚卫杰，胡越成，丛洪良，张敬霞，王乐

(1天津医科大学研究生院,天津300070;2天津医科大学胸科临床学院；3天津医科大学代谢病医院;4天津市胸科医院)

经皮冠脉介入治疗(PCI)是急性冠脉综合征(ACS)治疗中的一项有创操作，术中病变部位内膜撕裂-斑块内容物暴露以及支架植入均对凝血系统具有激活作用[1]，容易导致ACS患者血小板及凝血系统激活[2，3]，导管内和冠脉内血栓形成，故抗凝治疗被用于PCI治疗的患者中[4];但是,患者在进行抗凝治疗同时，也面临着出血风险。研究显示，PCI围术期出血的ACS患者30 d内死亡风险、综合缺血事件、支架内血栓风险高于无出血患者，出血事件是预测ACS患者30 d内死亡的独立预测因子[5]。多项临床研究显示，比伐芦定可以降低行PCI术的ACS患者主要出血事件，在降低净不良临床事件方面甚至优于普通肝素[6～9]。我国一项多中心、大样本回顾性调查研究[10]显示，PCI围术期应用比伐芦定患者出血事件发生率为1.37%，但该研究中有57.8%的急诊ST段抬高心肌梗死患者PCI术后未给予高剂量比伐芦定维持应用[1.75 mg/(kg·h)]。为降低急性支架内血栓风险，目前急诊PCI术后常规高剂量比伐芦定维持治疗。在规范了比伐芦定用药方法后，暂无相关研究探讨PCI术后患者出血事件发生情况及其影响因素。本研究回顾性分析天津市胸科医院心内科PCI围术期应用比伐芦定抗凝治疗的ACS患者临床资料，统计PCI术后1年内出血事件发生率,并探讨了其影响因素。

1 资料与方法

1.1 病例选择及纳入、排除标准 天津市胸科医院2016年5月～2017年10月应用比伐芦定进行PCI围术期抗凝治疗的ACS患者706例，男422例、女284例，年龄(70.1±11.1)岁。急性心肌梗死330例、不稳定性心绞痛376例。纳入标准：①行急诊/择期PCI的ACS;②PCI围术期应用比伐芦定抗凝治疗[PCI术前给予负荷量注射用比伐芦定0.75 mg/kg静脉注射，然后持续以1.75 mg/(kg·h)静脉维持至PCI结束。负荷剂量给药后5 min检测ACT,如果ACT<225 s，追加比伐芦定0. 30 mg/kg]者。排除标准：①急诊PCI术后比伐芦定维持时间<4 h或用量不足;②数据不完整;③PCI术前确诊恶性肿瘤等预期生存时间小于1年者。

1.2 临床资料收集 收集ACS患者住院病例资料中的相关研究资料，包括性别、年龄、体质量、BMI、入院诊断、既往病史、吸烟史、血红蛋白、血小板计数、EF值、KILLIP分级、eGFR、CRUSADE评分等临床基线资料，抗血小板药物、出院带药等药物治疗资料，手术入路、冠状动脉病变情况、支架植入、血栓抽吸等手术相关资料。

1.3 随访 患者出院后每3个月对其进行电话随访，记录其出院后1年内出血事件发生例数，并计算出血事件发生率。出血事件的诊断标准：出血学术研究会(BARC)定义的2～5型出血事件[11]。根据患者有无出血事件发生分为出血组与未出血组，分别为38例、668例。

2 结果

本研究共纳入符合纳入标准的患者706例，完成了1年的随访周期。患者均完成了随访。706例患者中有38例出现出血事件，发生率为5.4%。其中BARC 2～5型出血事件26例(3.7%)，BARC 3～5型出血事件12例(1.7%)。

2.1 PCI围术期静脉注射比伐芦定抗凝的ACS患者出血事件影响因素单因素分析结果 出血组急性心肌梗死28例、不稳定性心绞痛10例；男22例(57.9%)，年龄(76.9±9.51)岁，体质量(67.4±9.8)kg，BMI(23.3±1.7)kg/m2，CRUSADE评分>30分32例(84.2%)；合并症：糖尿病12例(31.6%)、高血压26例(68.4%)、高脂血症12例(31.6%)；既往史：吸烟16例(42.1%)、PCI史6例(15.8%)、卒中史19例(50.0%)、消化道出血史4例(10.5%)；临床表现：贫血19例(50%)；实验室检查：eGFR<60 mL/min 28例(73.7%)，EF值51.0%±7.8%，多根血管病变37例(97.4%)；治疗药物：应用替罗非班2例(5.3%)、阿司匹林36例(94.7%)、氯吡格雷36例(94.7%)、替格瑞洛2例(5.3%)、ACEI/ARB 12例(42.9%)；急诊PCI 28例(73.7%)，PCI术中桡动脉入路16例(42.1%)，血栓抽吸8例(21.1%)。未出血组急性心肌梗死302例、不稳定性心绞痛366例；男400例(59.9%),年龄(69.8±11.0)岁，体质量(69.6±11.2)kg，BMI(23.8±1.7)kg/m2，CRUSADE评分>30分422例(63.2%)；合并症：糖尿病224例(33.5%)、高血压462例(69.2%)、高脂血症220例(32.9%)；既往史：吸烟286例(42.8%)、PCI史90例(13.5%)、卒中史220例(32.9%)、消化道出血史36例(5.4%)；临床表现：贫血209例(31.3%)；实验室检查：eGFR<60 mL/min 250例(37.4%)，EF值52.7%±9.0%，多根血管病变594例(88.9%)；治疗药物：应用替罗非班56例(8.4%)、阿司匹林622例(93.1%)、氯吡格雷566例(84.7%)、替格瑞洛84例(12.6%)、ACEI/ARB 426例(63.8%)；急诊PCI 270例(40.4%)，PCI术中桡动脉入路418例(62.7%)，血栓抽吸100例(15.0%)。

与未出血组比较，出血组患者中高龄患者(t=-3.906)，应用阿司匹林(χ2=16.967)、氯吡格雷(χ2=15.552)、替格瑞洛(χ2=6.611)患者，CRUSADE评分>30分(χ2=6.932)患者，贫血患者(χ2=4.731)，急诊PCI患者(χ2=16.310)，有卒中史患者(χ2=4.676)、eGFR<60 mL/min患者(χ2=19.802)所占比例高(P均<0.05)。桡动脉入路、ACEI/ARB应用比例低(χ2分别为6.361、5.039，P均<0.05)。

2.2 PCI围术期静脉注射比伐芦定抗凝的ACS患者出血事件影响因素COX回归分析结果 将急诊PCI、年龄、卒中史、BMI、桡动脉入路、术后应用氯吡格雷、CRUSADE评分>30分、eGFR<60 mL/min、术后应用ACEI/ARB、贫血带入COX回归方程，结果显示急诊PCI(OR: 11.090,95%CI: 4.191～29.346,P<0.01)、高龄(OR:1.065,95%CI: 1.016～1.116,P=0.008)、贫血(OR:2.502,95%CI:1.224～5.111,P=0.012)是出血事件的危险因素，桡动脉入路(OR:0.262,95%CI: 0.111～0.621,P=0.002)、术后应用ACEI/ARB(OR:0.491,95%CI: 0.248～0.974,P=0.042)是出血事件的保护因素，详见表1。

表1 PCI围术期注射比伐芦定抗凝的ACS患者出血事件独立预测因素COX回归分析结果

3 讨论

比伐芦定是一种人工合成的新型凝血酶抑制剂，其化学结构根据水蛭素蛋白序列设计而成，其对凝血酶的抑制作用是可逆、短暂的，这与比伐芦定的Arg3-Pro4肽键可被凝血酶缓慢分解有关，一次性静脉注射，5 min内即可达到峰浓度,停药后1～2 h凝血功能即可恢复正常[12]。多项临床研究已经证实，与普通肝素相比，PCI围术期应用比伐芦定可以降低ACS患者30 d及1年内出血风险。本研究中PCI围术期静脉注射比伐芦定抗凝的ACS患者1年内出血事件发生率为5.4%，高于我国另一项回顾性研究[10]，考虑与本研究入选患者合并高血压、糖尿病、中重度肾功能衰竭、心肌梗死病史、替格瑞洛应用(替格瑞洛出血风险高于氯吡格雷)比例较高有关。

既往研究[13～15]显示，急诊PCI、高龄、女性、肾功能受损、贫血、肝素+GPI应用、手术时间延长、紧急应用GPI、鞘管移除时间延迟、重症监护病房时间延长、应用IABP等是PCI术后ACS患者出血事件发生的独立危险因素,桡动脉入路是出血事件发生的独立保护因素。急诊PCI是急性心肌梗死治疗的主要手段，国内一项研究[14]显示，与择期PCI相比，急诊PCI增加老年ACS患者术后出血风险，本研究COX回归分析结果显示，急诊PCI是应用比伐芦定抗凝的ACS患者术后1年内出血事件的独立危险因素，与文献报道一致。考虑与以下因素有关：①急诊PCI患者多为心肌梗死患者，病情较重、血流动力学不稳定；②急诊PCI患者术前给予负荷剂量抗血小板药物，增加消化道黏膜损伤风险[16]；③急诊PCI患者血栓负荷较重，合并应用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂比例较高。虽然比伐芦定相比普通肝素可以降低急诊PCI患者出血风险[6～9]，但相比于择期PCI患者，急诊PCI患者出血风险仍然较高，需要采取多种措施联合预防出血事件的发生，如缩短急诊PCI患者症状发作至血管再通时间以改善血流动力学波动、联用质子泵抑制剂以降低消化道黏膜损伤、严格掌握血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂应用指征等。

随着年龄增长，ACS患者血管壁淀粉样变加重，肝肾功能逐渐减退，药物代谢能力逐渐减退，且多合并高血压、糖尿病等合并症，导致PCI术后出血风险增加[17]。临床研究[18]显示，高龄是PCI术后出血的独立危险因素。本研究结果显示，在PCI围术期应用比伐芦定的ACS患者中高龄亦是患者PCI术后出血的独立危险因素，提示单纯选取出血风险更低的抗凝药物不足以抵消高龄所带来的出血风险的增加，因此，PCI围术期应用比伐芦定的ACS高龄患者应加强术中凝血指标的检测，适时调整术中抗凝药物的剂量;同时，应注意其他抗血栓药物应用强度，如抗血小板药物的剂量、疗程等。

研究[19,20]显示，贫血患者PCI术后大出血、住院时间、住院费用、卒中、心力衰竭及病死率均明显高于无贫血患者，多因素分析显示贫血是出血事件的独立危险因素。本研究结果显示，在PCI围术期应用比伐芦定的ACS患者中贫血是PCI术后出血事件的独立危险因素，与既往研究结果一致。贫血患者出血风险增加考虑与以下因素有关：①有贫血的ACS患者多合并消化性溃疡、胃肠道肿瘤、血管疾病、肾功能不全等疾病，增加了出血风险[21]；②贫血可能使血栓形成减少、血小板功能下降，炎症因子水平增高，从而出血风险增加[22]；③重度贫血患者需要输注血制品，可使PCI围术期急性肾损伤风险增加[23]，从而出血风险增加。因此，对于合并贫血的ACS患者，应积极治疗原发病，尽可能在纠正严重贫血后，选择恰当的手术时机;同时，应酌情调整双联抗血小板治疗疗程，减少可能的消化道损伤风险。

一项来自英国的研究[24]显示，经桡动脉行PCI可以显著降低患者住院期间主要不良心脑血管事件、严重出血和30 d病死率，尤其是在经桡动脉行PCI经验丰富的医院。国内外血运重建指南[15,25]亦推荐桡动脉入路为PCI治疗首选入径。本研究结果显示，在PCI围术期应用比伐芦定的患者中桡动脉入路可进一步降低PCI术后出血风险,分析其原因考虑主要与桡动脉位置较表浅，术后止血更方便可靠有关。因此，PCI术中推荐采取桡动脉入路以降低ACS患者术后的出血风险。 ACEI/ARB类药物除降压作用外可以阻断RASS系统激活导致的心室重构，同时具有抑制炎症因子及抗动脉粥样硬化作用，从而发挥心血管保护作作用。一项关于降压治疗与脑卒中复发研究[26]发现，ACEI可降低各种类型卒中的再发风险，使脑出血风险下降1/2，但其对PCI术后出血事件的影响，仍需更多临床研究加以证实。本研究结果显示，应用ACEI/ARB类药物可以降低PCI围术期静脉注射比伐芦定抗凝的ACS患者出血风险。

本研究中，虽然出血组eGFR<60 mL/min患者比例高于无出血组，但其并不是患者PCI术后出血的独立预测因子，与既往研究结果不同，考虑与比伐芦定的清除受肾功能损伤的影响较小及应用比伐芦定可使患者出血风险降低有关;同时，提示比伐芦定用于肾功能中、重度损伤患者中仍有较高的安全性。

女性ACS患者PCI术后出血风险增加，是术后出血事件的独立危险因素[13]。有研究[27]显示，女性ACS患者PCI术中应用比伐芦定抗凝治疗可降低44%的大出血风险，本研究亦提示，女性并不是PCI围术期静脉注射比伐芦定抗凝的ACS患者出血事件的独立危险因素，考虑与比伐芦定降低了此类患者出血风险有关。

综上所述，比伐芦定应用于行PCI术的ACS患者中出血事件发生率低。急诊PCI、高龄、贫血是ACS患者PCI术后1年内出血的独立危险因素，而桡动脉入路、应用ACEI/ARB类药物为其保护因素。未来随着PCI相关技术的不断发展，这些影响因素的作用仍可能会有所改变，仍需要不断地进行相关研究。虽然肾小球滤过率影响比伐芦定代谢，但肾功能中度损伤并未增加患者术后出血风险。有研究[15]显示，eGFR<30 mL/min时即使应用比伐芦定，ACS患者出血风险仍明显增加，故比伐芦定应用于肾功能重度损伤患者时仍应注意出血风险。