双环醇和多烯磷脂酰胆碱治疗抗结核药物性肝损伤疗效比较

林厚雄，黄修柳，王德志

(福建医科大学附属宁德市医院，福建宁德352100)

结核病是由结核分枝杆菌感染引起的慢性传染性疾病，其临床常用治疗药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。采用以上药物联合抗结核药治疗时大约有25%的患者会发生药物性肝损伤，导致患者治疗依从性下降或治疗中断，严重者甚至出现肝功能衰竭危及患者生命[1～3]。研究显示，双环醇能增强肝脏解毒功能，降低抗结核药物所致肝损害患者的转氨酶水平，改善肝脏多种生化指标[4，5]。为此，本研究选取肺结核治疗过程中发生药物性肝损伤患者分别给予双环醇和多烯磷脂酰胆碱保肝治疗，进一步探讨双环醇治疗抗结核药物性肝损伤的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017 年1～12 月本院感染科收治因药物性肝损伤暂停抗结核药物并住院保肝治疗患者136 例, 男78例、女58例，年龄(40.7±7.2)岁，肝损害病程(16.1±2.8)d。患者均采用2HREZ/4HR方案抗结核治疗，药物性肝损伤诊断标准参照中华医学会肝病学分会药物性肝病学组2015年《药物性肝损伤诊治指南》[6]。临床表现：乏力118例，食欲减退113例，肝区胀痛46例，皮肤黄染84例，瘙痒10例；药物性肝损伤分级：1级8例，2级43例，3级65例；药物性肝损伤类型：肝细胞型68例，胆汁淤积型7例，混合型61例；RUCAM量表评分≤8分71例，>8分65例。136例随机分为观察组62例和对照组74例，两组临床资料比较差异无统计学意义 (P均>0.05),具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均停止抗结核药物治疗，静脉应用还原性谷胱甘肽、异甘草酸镁进行抗炎保肝治疗，其中药物性肝损伤胆汁淤积型和混合型患者静脉加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸行退黄疸治疗。在此基础上，观察组采用双环醇片25 mg/次、3次/d，对照组给予多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg/次、3次/d。当血清谷丙转氨酶 (ALT)降至2倍正常值上限以下时，考虑重新加用利福平、合用或不合用乙胺丁醇，3～7 d后加用异烟肼。在此期间及时检测肝脏相关生化指标，根据检测结果和《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》[7]调整抗结核及保肝治疗方案。保肝治疗疗效主要观察终点为抗结核治疗恢复，次要终点包括治疗4周时肝脏生化学指标和前述症状的变化。

1.3 血清肝脏生化指标检测 两组保肝治疗前、治疗过程中每周采集空腹血3 mL离心取血清，采用雅培全自动生化分析仪及其原装试剂盒检测肝脏生化指标ALT、谷草转氨酶 (AST)、总胆红素 (TB)。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状体征比较 治疗4周，治疗组存在乏力5例(8.1%)、食欲减退7例(11.3%)、肝区胀痛3例(4.8%)、皮肤黄染5例(8.1%)、瘙痒2例(3.2%)；对照组存在乏力15例(20.3%)、食欲减退19例(25.7%)、肝区胀痛12例(16.2%)、皮肤黄染7例(9.5%)、瘙痒1例(1.4%)；观察组乏力、食欲减退和肝区胀痛改善均优于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。

2.2 两组治疗前后肝功能指标比较 治疗前, 两组ALT、AST、TB 水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗4周，两组ALT、AST、TB 水平均降低, 且观察组降低幅度与对照组比较差异有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标比较

2.3 两组保肝临床疗效及不良反应比较 保肝治疗中，当患者血清ALT降至2倍正常值上限以下时，可考虑重新加用利福平逐步恢复抗结核治疗。随访12周，两组保肝治疗后不同时间恢复抗结核治疗的累积发生率差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。治疗过程中，观察组出现头晕1例、皮疹2 例，对照组出现头晕2 例、皮疹1 例、腹泻1例，两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组恢复抗结核治疗的累积发生率[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.4 恢复抗结核治疗的相关影响因素 将患者性别、年龄、ALT、AST、TB水平和治疗方案中是否包括双环醇6个因素纳入Cox风险比例回归模型，显示双环醇治疗是肝损伤后尽快恢复抗结核治疗的独立影响因素。见表3。

3 讨论

表3 恢复抗结核治疗相关影响因素分析结果

近年研究显示，一些慢性病群体和老年病患者群体中，药物性肝肾功能损害的发生率有增高趋势[8，9]。其原因可能与该群体自身免疫功能低下、肝肾功能不同程度衰退、服用药物种类多以及药物在体内代谢时间长有关[10, 11]。肝脏是人体新陈代谢的重要器官，在机体生命活动中发挥着重要作用。通过生物合成、生物转化及解毒等作用，肝脏不仅参与蛋白质、脂类及糖类等营养物质的代谢，也参与药物、毒物等非营养物质的消除分解。不同药物在肝脏的代谢过程不同，且不同个体对药物的耐药性和敏感性有很大差异。药物性肝损伤发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果。抗结核药物如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸等产生肝损害的发生率较高，其肝损害的确切机制尚不清楚，总体与以下2种作用有关。①药物所产生的代谢物(初级化合物)对肝脏的直接毒性作用，即可预见性药物性肝损伤，其特点为剂量依赖性，个体发生率高，以急性损伤为主。由于肝动脉远端区域的代谢最丰富，抗氧化和解毒能力最弱，所以具有损伤作用的自由基首先侵犯肝动脉远端区域，形成带状肝细胞坏死。②特异质性肝损伤，即不可预见性药物性肝损伤，是发生药物性肝损伤的主要机制，属于超敏反应，大多无剂量依赖特点，个体发生率较低，可致肝细胞损伤和(或)胆汁淤积。

结核病患者大多采用多种药物联合方案抗结核治疗，故药物性肝损伤发生率相应增高。根据《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》，患者血清ALT>3倍正常值上限或TB>2倍正常值上限应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，进行保肝治疗密切观察。而抗结核药物的中断会影响患者抗结核治疗的效果，因此有学者建议在使用抗结核药物时就需要同时选用保肝药物。多烯磷脂酰胆碱是肝细胞膜修复保护剂的代表药物，可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，治疗药物性肝损伤有良好疗效。双环醇片是中国医学科学院药物研究所研制的具有国际自主知识产权的国家一类化学新药。药理学研究表明，双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成、抗肝细胞凋亡等多种作用功能[12]，临床可快速降低血清ALT、AST，《肝脏炎症及其防治专家共识》[13]推荐其用于改善慢性乙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病患者的肝组织炎症。既往研究提示，因结核病病情严重无法停药的药物性肝损伤患者, 采用双环醇治疗可有效改善患者的肝脏生化指标并取得满意临床疗效[14]。本研究对药物性肝损伤患者停止抗结核药物治疗、静脉应用还原性谷胱甘肽、异甘草酸镁等常规保肝药物的同时采用双环醇治疗，结果显示患者临床症状体征、肝脏生化指标较多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗对照组明显改善，保肝治疗后不同时间恢复抗结核治疗的累积发生率均较对照组提高。双环醇具有显著的肝细胞保护作用，是药物性肝损伤患者尽早恢复抗结核治疗的独立影响因素。

综上所述,与多烯磷脂酰胆碱比较，双环醇片能显著改善抗结核药物性肝损伤患者的临床症状及肝脏生化指标，能使患者及时恢复抗结核治疗。